Sostenibilità isorisorse delle cure oncologiche di domani: una sfida possibile

Se è vero che la spirale dell’aumento dei prezzi dei farmaci oncologici sembra incontrollabile e per molti aspetti ingiustificata, non dobbiamo commettere l’errore di focalizzare in via esclusiva i nostri sforzi e i nostri interventi in questa unica direzione. Certo l’incremento di spesa, contenuto in +5,8% negli ultimi 5 anni, ha assunto una pendenza preoccupante, stimata in +17% da qui al 2018 (IMS Health MIDAS). Certo ci lascia perplessi osservare come il prezzo dei 51 farmaci registrati negli USA nel periodo 2009-13 non sembri correlarsi né all’entità degli investimenti di ricerca (nessuna differenza tra innovativi e “next in class”) né all’efficacia terapeutica, né ai volumi di impiego.

Certo occorreranno nuovi meccanismi di rimborso che premino l’innovazione di valore secondo modelli di costo-efficacia e la definizione di fasce sostenibili di ICER, flessibili e Country based, che tengano conto dell’impatto clinico della cura e che mediante la rinegoziazione dei maggiori determinanti di spesa da più anni rimborsati sopra soglia, possano liberare all’interno del sistema risorse immediatamente disponibili da destinare all’innovazione. Ma un incremento di spesa sarà inevitabile proprio per l’efficacia dei nuovi farmaci: grazie all’aumento della sopravvivenza e alla disponibilità di più linee di cura avremo sempre più pazienti trattati più a lungo.

Occorreranno nuove risorse da recuperare, in epoca di crisi, all’interno del sistema. Come? Certo riallocando i rimborsi derivanti dagli accordi condizionali (120-150 mln /anno). Ma soprattutto con interventi a 360 gradi: riducendo le aree di inappropriatezzail cui costo è stimato per l’intero SS italiano nel 2014 in 11,49 mld (GIMBE: Cartabellotta, 2015) con interventi anche al di fuori della nostra disciplina che, per tradizione culturale (linee guida) e limiti imposti dalle Autorità regolatorie, già è in questo ambito virtuosa; riformando la complessità amministrativa (3 mld /anno); contrastando la corruzione all’interno del SS (9,23 mld nel 2014). Risorse rilevanti, specie se confrontate al costo dei farmaci oncologici, oggi complessivamente di 1,5 mld/anno per l’intero Paese.

Maurizio Tomirotti
Presidente CIPOMO

Descrivere la prognosi di una neoplasia attraverso la mediana riduce in modo eccessivo le informazioni che si possono ricavare da una curva di sopravvivenza e, soprattutto, non è adatta per fare previsioni adeguate sul singolo. Gli autori sostengono, per queste ragioni, la necessità di abbandonare questa modalità di riportare la prognosi a favore della definizione della percentuale di sopravviventi ad intervalli stabiliti (1, 2 o 5 anni).

Guardare la coda della curva invece che la mediana permette di cogliere l’andamento complessivo della popolazione e valorizza l’effetto di trattamenti che determinano un beneficio a lungo termine, perché riflette i cambiamenti della storia naturale della malattia. Anche dal punto di vista regolatorio, la valorizzazione della coda permette di giudicare con maggiore obiettività l’effetto modesto e transitorio di trattamenti che migliorano la mediana ma non hanno influenza sulla pendenza complessiva della curva e sull’aumento del plateau della coda.

Per quanto riguarda le informazioni che sono necessarie al singolo paziente, è importante che egli abbia idea del range di possibilità di fronte ad un determinato trattamento. L’espressione della mediana spesso preclude queste possibilità e impedisce di valutare quanto possa essere variabile l’andamento di una malattia. Tutto ciò è ancora più evidente con l’avvento delle immunoterapie che hanno spesso un effetto modesto sulla mediana (e in generale sull’andamento precoce della malattia) mentre modificano in modo significativo la parte finale della curva, aumentandone il plateau.

Fonti:
Hellmann MD et al. Medians and Milestones in Describing the Path to Cancer Cures. Telling”Tails”. JAMA Oncol. Published online November 19, 2015. Doi:10.1001/jamaoncol.2015.4345

 

Farmaci: un mercato in trasformazione

Entro il 2020, più di un abitante della terra su due vivrà in un paese dove il consumo di farmaci è non inferiore a uno per persona per anno, contro il 31% del 2005, e la spesa globale per medicine salirà a 1,4 trilioni di dollari, contro l’1,07 del 2015. E’ una realtà in evoluzione, quella descritta nel rapporto dell’IMS Institute for Healthcare americano, che contiene le stime di spesa farmaceutica per i prossimi cinque anni, con consumi in crescita ma ricavi a volte al palo, a causa dell’aumento dell’utilizzo di farmaci generici in molti paesi.

Se infatti negli ultimi cinque anni la spesa è cresciuta di 182 miliardi di dollari, nei prossimi cinque l’incremento sarà di 349 miliardi e tuttavia, visto in percentuale, l’aumento è in realtà un decremento, perché sarà del 29-32%, contro il 35% dei precedenti cinque, con una perdita, al netto di sconti e meccanismi di rimborso, di 90 miliardi. Tale andamento è da attribuire, almeno in parte, alla grande diffusione di generici e biosimilari, visti anche i molti brevetti in scadenza, e al fatto che negli Stati Uniti la proporzione dei generici passerà dall’attuale 88% al 91-92% del totale, anche grazie alla grande spinta data in questa direzione dall’Affordable Care Act, l’Obamacare. Nel 2020, si legge poi ancora nel rapporto, saranno consumati 4,5 trilioni di dosi di farmaci (+24% rispetto al 2015) e gli aumenti maggiori saranno in India, Brasile, Cina e Indonesia, mentre nei paesi sviluppati la tendenza sarà alla stabilità.

Ciò che colpisce sono i numeri dei farmaci oncologici, che rappresenteranno circa un terzo dei 225 nuovi medicinali in arrivo entro il 2020, seguiti dai farmaci per il cuore, per alcune malattie rare e per quelle autoimmuni; ai 220 si dovrebbero affiancare anche 75 farmaci orfani, molti dei quali per aree terapeutiche e malattie per le quali, a oggi, non c’è nulla o quasi. Infine, gli analisti americani sottolineano che il paziente e il medico di domani saranno un po’ diversi da ciò che sono oggi, perché indosseranno dispositivi per il monitoraggio, useranno app avanzate e altre tecnologie per restare in contatto, e tutto questo inciderà anche sui costi, che saranno così più facili da controllare.

Fonti:
Global Medicines Use in 2020: Outlook and Implications

“E’ logico immaginare che in una neoplasia ad elevata aggressività per cui è disponibile un trattamento efficace dopo la recidiva (il trapianto autologo) l’anticipazione diagnostica della recidiva possa avere un impatto prognostico”. Così inizia l’interessante editoriale di James Armitage, a commento dell’articolo di un gruppo di ricercatori Svedesi e Danesi. Nell’articolo vengono confrontate le due modalità di sorveglianza dei pazienti con linfoma B a grandi cellule in remissione completa dopo trattamento primario, adottate nei due paesi. Gli schemi differiscono soltanto per l’esecuzione, in Danimarca, di una TC ogni 6 mesi per i primi due anni, non eseguita in Svezia. Lo studio mette in evidenza che l’esecuzione della TC non determina un prolungamento della sopravvivenza.

Il commento a questo risultato è che la comparsa di sintomi è nella maggior parte dei casi la manifestazione più precoce della recidiva e che l’approfondimento diagnostico con esami strumentali e biopsia dovrebbe essere eseguito solo in caso di sospetto. L’esecuzione seriata di TC non consente di anticipare la diagnosi di recidiva, aumenta il numero di biopsie inutili ed espone i pazienti a irradiazione nociva.

L’impressione è che un simile paradigma sia applicabile anche nella maggior parte delle neoplasie solide ad elevata aggressività, in cui sottoponiamo i pazienti a frequenti esami di controllo senza avere dimostrazione che siano davvero utili.

Fonti:
Armitage JO et al. To surveil or not surveil. DOI: 10.1200/JCO.2015.63.5946; published online ahead of print at www.jco.org on October 5, 2015 http://jco.ascopubs.org/content/early/2015/09/29/JCO.2015.63.5946.full

 

L’uso degli oppiacei nel trattamento del dolore oncologico moderato

Le più autorevoli raccomandazioni sul controllo del dolore si sono da tempo ispirate al classico schema a tre gradini dell’OMS, che prevede l’uso dei FANS o del paracetamolo nel primo gradino, degli oppiacei deboli nel secondo e degli oppiacei forti nel terzo. Nel paziente oncologico le caratteristiche del dolore sono spesso peculiari perché si tratta di un dolore destinato nella maggior parte dei casi a durare nel tempo e ad aumentare di intensità. L’uso della scala dell’OMS, nella pratica clinica, comporta spesso un ritardo nel raggiungimento di un buon controllo del dolore oltre che l’esposizione del malato agli effetti collaterali di diversi farmaci.

Lo studio confronta, nel dolore oncologico moderato (cioè di intensità 4-6 nella scala NRS) l’utilizzo degli oppiacei deboli (paracetamolo+ codeina e tramadolo; braccio standard) con l’uso di oppiacei forti a basse dosi (morfina a rilascio rapido per la titolazione e poi a lento rilascio). Lo studio dimostra un significativo vantaggio nel controllo del dolore del braccio sperimentale (88% vs 58% dei pazienti che raggiungono una attenuazione del dolore di almeno il 20%) e il più precoce raggiungimento dell’analgesia (81% vs 44% responders a una settimana). I risultati dello studio costituiscono un razionale all’uso precoce degli oppiacei forti nel dolore oncologico moderato.

Fonti:
Bandieri E et al. Randomized Trial of Low-Dose Morphine Versus Weak Opioids in Moderate Cancer Pain. DOI: 10.1200/JCO.2015.61.073; Published online before print December 7, 2015

 

La latenza tra diagnosi e trattamento nelle neoplasie della mammella

Due importanti lavori in corso di pubblicazione su JAMA Oncology suggeriscono che il tempo all’inizio del trattamento (dalla diagnosi alla chirurgia e dalla chirurgia alla chemioterapia adiuvante) influenza in modo significativo la sopravvivenza delle pazienti. Per quanto riguarda la latenza tra diagnosi e chirurgia le differenze in sopravvivenza sono apprezzabili e clinicamente significative tra le classi < 30 giorni, 30-60 giorni e > 60 giorni. Per quanto riguarda la latenza tra chirurgia e chemioterapia adiuvante non paiono esserci effetti detrimentali fino ad un tempo di 90 giorni. Queste informazioni dovrebbero orientare ad un continuo miglioramento dell’organizzazione dei servizi per le donne con diagnosi di neoplasia della mammella e al monitoraggio delle latenze.

Fonti:
Chavez-MacGregor M et al. Delayed Initiation of Adjuvant Chemotherapy Among Patients With Breast Cancer. JAMA Oncol. Published online December 10, 2015. Doi:10.1001/jamaoncol.2015.3856

 

Olanzapina batte nausea

L’antipsicotico olanzapina, non autorizzato per quest’indicazione, è un potente antinausea e andrebbe aggiunto ai cocktail che si somministrano per prevenire l’effetto collaterale più temuto della chemioterapia: la nausea, appunto. Questo il risultato di uno studio presentato nei giorni scorsi al 2015 Palliative Care in Oncology Symposium svoltosi a Boston da Rudolph Navari, direttore del WHO Cancer Care Program in Eastern Europe di Ginevra, che ha suscitato l’entusiasmo della platea.

Navari ha infatti condotto un trial di fase III su 192 pazienti al primo ciclo di chemioterapia con cisplatino o ciclofosfamide più un’antraciclina, tutti trattati con aprepitant, un anti 5HT3 e desametasone insieme a un placebo oppure all’olanzapina, e controllati, con una scala di valutazione decimale, un giorno prima della chemio, e poi 2 e 4 giorni o 2 e 3 giorni dopo, e ha potuto così dimostrare che tutti i parametri indicano che l’antipsicotico è molto efficace e sicuro.

La percentuale di pazienti senza nausea nelle prime 24 ore dalla terapia è stata infatti pari al 74% tra i trattati e al 45% tra i controlli; dopo 12-120 ore, la stessa è stata del 42 versus il 25%, e dopo 120 ore del 37 e 22%. Anche analizzando i tassi di risposta completa, l’efficacia è emersa in modo chiaro: nella fase acuta essi sono stati infatti pari, rispettivamente, all’86 versus il 65%, in quella intermedia al 67 versus il 52%, dopo le 120 ore al 67 e al 52% e in totale al 64 versus il 41%. Non sono emersi effetti collaterali a parte una leggera sedazione (nessun aumento dell’appetito, per esempio), e nessuno ha abbandonato la sperimentazione o il farmaco.

Come riferito su ASCO Post, secondo alcuni commentatori presenti all’assise questi dati mettono a tacere una volta per tutte gli scettici, e consacrano l’olanzapina a farmaco di elezione (“pietra miliare” la parola usata in platea), insieme all’assortimento di cortisonico, anti 5HT3 e aprepitant, per la prevenzione della nausea da chemio, talvolta così invalidante da compromettere l’assunzione delle terapie, e spesso non controllata adeguatamente.

Fonti:
Navari R et al. Olanzapine for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) in patients receiving highly emetogenic chemotherapy (HEC): Alliance A221301, a randomized, double-blind, placebo-controlled trial.

 

L’aspetto molecolare dei tumori mammari delle pazienti anziane

Inizia finalmente a farsi più chiaro il quadro delle caratteristiche molecolari dei tumori mammari delle donne anziane. Paula Polhmann, del Lombardi Comprehensive Cancer Center di Washington, ha infatti presentato al recente 2015 Breast Cancer Symposium dell’ASCO, svoltosi a San Francisco, i dati relativi all’analisi di quasi 1.200 campioni di tumori di donne con più di 70 anni, e relativi a una serie di marcatori molto importanti, verificati con metodi immunoistochimici.

In sintesi, i risultati principali sono stati:
· I marcatori ER, PR, AR, TOP01, TLE3, Ki67, PTEN e TOP2A sono presenti in più della metà dei campioni;
· I geni che più mutano con l’età sono TP53 e PIK3CA, presenti in più del 2% dei campioni;
· EGFR è molto elevato nel gruppo delle anziane con tumore triplo negativo, mentre TLE3 è più alto in quello delle donne con tumore positivo per i recettori degli estrogeni, del progesterone e negativo per HER2; in totale, ERBB2 è mutato in 12 campioni di pazienti;
· TOPO1, TLE3, AR, TOP2A, SPARC sono overespressi nel 61% dei campioni, a conferma di una buona sensibilità a farmaci quali taxani, irinotecan, antracicline e nab-paclitaxel;
· TS, RRM1 e ERCC1 sono under-espressi, e ciò indica quindi una potenziale sensibilità a fluoropirimidine, platino e gemcitabina;
· BRCA1 non è quasi mai mutato nelle anziane con tumore triplo negativo.
· Un dato importante per le terapie in studio oggi riguarda anche i target degli inibitori dei check point PD1, sulle cellule neoplastiche, e PD-L1, sui linfociti che le infiltrano: PD-L1 è risultato positivo nel 13% dei campioni, PD-1 nel 46%, soprattutto se triplo negativi, a riprova del fatto che anche una parte di loro può essere trattata con le immunoterapie specifiche.

Questo tipo di analisi è importante per definire meglio la sensibilità alle diverse opzioni terapeutiche, per alcuni aspetti differente rispetto a quella che si riscontra nelle pazienti più giovani.

Fonti:
Xiu J et al. Tumor profiling of 1189 geriatric breast tumors.
J Clin Oncol 33, 2015 (suppl 28S; abstr 116)