La scienza potrebbe essere soppressa?

Nel leggere il N° 17 del NEJM dell’aprile di quest’anno, mi sono imbattuto in un articolo che ha attratto la mia curiosità. L’autrice è la Dott.ssa Lisa Rosenbaum una cardiologa che si firma “corrispondente nazionale del Journal”. Alla fine della lettura mi sono detto che stiamo parlando del NEJM, la rivista medica con il più alto Impact Factor in Medicina e che articoli come questo non credo che li troveremmo, con questi toni, nelle nostre riviste scientifiche italiane. Non è politica, anche se sconfina nella politica, non è solo medicina, anche se parla di medicina e non è nemmeno scienza, anche se di scienza si parla. Io penso che sia qualcosa di più, un richiamo culturale a svegliarci e a non subire passivamente quanto sta avvenendo. Ma di cosa stiamo parlando? Rosenbaum inizia ricordandoci una cosa molto vera e reale “Tutti i dottori incontrano pazienti che esprimono preferenze per terapie non EBM (noi le definiremmo non convenzionali): cibo organico per le coronaropatie, detossificazione purificatrice contro il cancro, solo per fare alcuni esempi. Io non ho una vera e propria risposta, ma ad ognuno di questi, io offro fatti e, se avverto che non ci salto fuori, aggiungo altri fatti, poi mi accorgo che mi devo arrendere…”

Il problema però è più complesso, perché non basta più accettare che ci siano persone che la pensano in modo “sbagliato” o diversamente da noi; no, non basta più. Perché non siamo più nel campo del “disbelief” (scetticismo): i vaccini non servono, il cambiamento climatico è una “balla” e così via. Siamo entrati in una nuova era, ahimè favorita proprio da quelle Istituzioni Governative (si parla di USA, ma forse il problema è più generalizzato) che dovrebbero garantire la verità, almeno quella scientifica, che non cavalcano l’onda del “disbilief“, ma, per motivi vari e immaginabili, affermano che la scienza in quanto tale potrebbe francamente essere soppressa (“might be frankly suppressed”). E a questo punto uno salta sulla sedia! Ma come? Stiamo parlando degli USA, il Paese che ha fatto della Scienza una delle gambe sulla quale si regge la sua mission (lo sbarco sulla luna? Il “cancer act” nixoniano? La corsa ai Nobel? ecc). No Rosenbaum si sta sbagliando, le cose non possono stare così. Poi, però, comincia a riportare fatti: annullamento di conferenze o veri e propri cambi di rotta come quelli che stanno avvenendo nel CDC di Atlanta. L’ordine viene dall’alto: quanto afferma la scienza su clima, vaccini, inquinamento è “hoax”, a questo punto non resta che adeguarsi o perdere i fondi. Il problema non è politico è culturale: creare un clima, un sentimento collettivo, nel quale la soppressione della scienza venga tollerato.

Un paio di mesi fa mi trovavo a Washington a casa di una coppia di amici, lui un neurofisiologo e lei una patologa. Li ho sentiti realmente preoccupati perché temono che, nel loro paese, la scienza e la medicina basate sulla evidenza perdano fondi, vengano avanti cose non dimostrate o non dimostrabili e prenda piede il concetto che è tutto un “complotto” dietro al quale c’è Big-Pharma, la stampa, i cinesi e chissà quali altre diavolerie. Rosenbaum dà una sua risposta: bisogna usare i fatti, pensare che gli scienziati non sono da soli nella loro battaglia per la verità (ndr scientifica), e che quest’ultima non ha una identità politica e, infine, occorre recuperare la comunicazione con la gente come impegno civile; insomma “In the face of suppression of science, should scientists resist…? Resistance seems essential”.

Lo confesso, un Editoriale un po’ catastrofista, molto incentrato su quanto sta accadendo in USA, decisamente contrario all’Amministrazione Trump citata più volte. E noi? Il discorso è piuttosto complesso. Io non ritengo che ci troviamo di fronte ad un fenomeno di tentativo di “soppressione della scienza”, almeno come lo definisce Rosenbaum, né negli USA, né in Paesi come il nostro, che rimane comunque fra i 7 più industrializzati del mondo. Io penso che il fenomeno sia più articolato, e, per certi versi, forse, più pericoloso. Partirei da un paio di dati, per spiegarmi meglio: circa il 40% dei cittadini americani, ricorrono a cure “non convenzionali”; basta girare su Internet per accorgersi che stanno aumentando cliniche private che offrono prestazioni e cure che di scientifico hanno ben poco; fenomeno che in Europa vede al primo posto un paese ricco come la Germania. Per quanto riguarda noi, il rapporto GIMBE 2017 ci dice che in Italia la spesa pro capite per farmaci che “non hanno prova scientifica” è in crescita e si è assestata su circa € 500 pro capite (circa 3 miliardi e mezzo di €), per non parlare dei 7 miliardi di esami giudicati inutili, ecc, ecc. E’ paradossale, ma assistiamo ad una richiesta incrementale di salute, e ad un parallelo “disbelief” per la scienza, che viene, in modo dispregiativo, chiamata ufficiale. Anzi meglio, e qui sta il punto, per “il metodo scientifico”. A quanti di noi è capitato di sentirci dire “lasci stare le Linee Guida, tanto sappiamo come vengono fatte” (…scusate, ma sapete come vengono fatte?), “qui bisogna fare qualcosa e smetterla di pensare che si risolve tutto dietro il “paravento “delle Linee Guida”. Il fenomeno è serio e coinvolge tutti; confessi chi non ha avuto la tentazione di diventare accomodante, di fronte alla pressante richiesta di una 5° o 6° linea, anche se il PS è > = 3 e nessuna evidenza di efficacia; tanto vi sarà sempre un secondo o terzo opinionista che vi smentirà e un famigliare che si farà forte di avere ottenuto quello che lui riteneva giusto, di fronte al “vostro disbelief“. Insomma, abbiamo il coraggio di guardarci in faccia, e dirci che anche noi siamo andati oltre, e mostrando in ogni dove una scienza onnipotente, capace di cose mirabolanti, ora ci viene chiesto il conto; allora, per alcuni, meglio una promessa impossibile da mantenere, cioè una illusione, ma con meno effetti collaterali.

“Il metodo scientifico”, la nostra unica vera arma contro la malattia, i “fatti”, come li chiama Rosenbaum, ci si ritorce contro di noi; scettici, secondo alcuni, di fronte al possibile miracolo o scettici per principio di casta o per tutto quello che potete immaginare. Io rimango dell’idea che noi dobbiamo difendere con tenacia il metodo scientifico, il concetto della “riproducibilità dei risultati”, perché è la nostra unica credibilità e l’unico strumento che ci consente di curare al meglio i nostri malati, ed è l’unico modo perché avanzino Scienza e Ragione contro la barbarie; alla faccia di chi sostiene che l’unica verità, anche quella scientifica “è nella rete”. Ma questo “Metodo Scientifico”, preso da solo, non è più convincente; anzi finisce paradossalmente per ritorcersi contro chi lo usa. Occorre legarlo ad un’altra cosa altrettanto importante, senza la quale, ne usciremo inevitabilmente perdenti: “la relazione”. La relazione di cura è fatta di mille sfaccettature: presa in carico, comunicazione, accoglienza, competenza, capacità di rassicurare, un gesto unico che fa parte “dell’ars medica”, che ci deve vedere coinvolti in prima persona e che è vero che può essere imprevedibile, ma che ha come fondamento la fiducia reciproca. A questo proposito, mi piace molto l’idea che si sta facendo largo all’interno di CIPOMO, di creare un Corso, che accanto a quello manageriale, già arrivato alla sua seconda edizione, recuperi e insegni ad utilizzare le Scienze Umanistiche per insegnare a giovani e meno giovani a recuperare il senso del nostro delicato lavoro; un senso bellissimo, a volte “misterioso” come lo sono Scienza e Relazione.

Capisco che il discorso ci ha portato lontano; ma voglio terminare con un aneddoto. Io sono stato fra gli sperimentatori dello Studio promosso dal Ministero della Salute, sulla cosiddetta Terapia di Bella; l’ho fatto nell’occhio del ciclone, la Provincia di Modena, dove lavorava Di Bella e dove molta stampa era decisamente dalla sua parte. Io penso che la Oncologia Italiana abbia tirato un sospiro di sollievo quando la storia è finita (ma è veramente finita?), ma non sia stata capace di capire che in una parte di quelle migliaia di persone che andavano in piazza “contro la Medicina ufficiale” per la “Libertà di sperimentazione e di cura” (storie poi ripetutesi nel tempo altre e altre volte), vi era il bisogno, la necessità, di essere ascoltate (una visita, gratuita, da Di Bella durava come minimo due ore, sfogliando riga per riga la cartella clinica), e non solo di avere un farmaco. Spesso capitava che capivano, strada facendo, che stavano assumendo rimedi che non facevano assolutamente nulla; ma avevano la sensazione di “avere preso in mano la loro vita”, nel timore assurdo che la Scienza “Ufficiale”, invece, li volesse manipolare o nascondesse chissà quali segreti, chissà quali misteri in chissà quali cassetti. E’ incredibile, ma su oltre 100 pazienti seguiti, non vi è stato un solo contenzioso. Insomma una sconfitta per tutti.

Leggendo Rosenbaum, mi veniva in mente, però, che c’è sì un limite alla Scienza, che per fortuna viene spostato in avanti anno dopo anno, ma vi è un limite anche alla relazione, laddove il muro è impenetrabile; dove il disbelief sconfina in un sentimento di scetticismo per tutto ciò che è rappresentato dalle Istituzioni, siano esse Sanitarie o no, una forma di vera e propria onnipotenza. Beh, facciamocene una ragione e, come dice Rosenbaum, non c’è niente da fare, “nessun fatto li convincerà mai”.

Dott. Fabrizio Artioli
Segretario CIPOMO

 

Carcinoma mammario triplo negativo: nuove speranze dall’immunoterapia

Il carcinoma mammario triplo negativo ha un nuovo nemico, almeno in alcuni casi: l’atezolizumab, anticorpo monoclonale anti PD-L1, già approvato negli Stati Uniti per il tumore polmonare e per quello uroteliale che non risponde più al platino. Uno studio presentato all’ASCO dagli oncologi del Barts Cancer Institute di Londra dimostra infatti che, tra coloro che rispondono, l’efficacia è sorprendente, al punto che più di un commentatore ha affermato di non aver mai visto niente di simile.

Gli oncologi britannici hanno trattato 115 donne già pesantemente pretrattate, in media con sette cicli di terapie sistemiche, nel 58% dei casi terze linee o più, con atezolizumab dato ogni tre settimane alla dose di 15 o 20 mg/kg, oppure in una sola dose di 1.200 mg per un periodo iniziale previsto fino a 16 cicli, poi modificato in base all’andamento della malattia e all’arruolamento di nuove pazienti. I risultati sono stati che il 90% non ha risposto, ma il 10% sì. La risposta non è risultata collegata all’espressione del target del monoclonale, PD-L1, a differenza di quanto avviene in altri tumori, se non in minima parte: in base ai criteri RECIST, quella generale è stata appunto del 10%, e quella tra le donne con PD-L1 alto del 13%. Verificando la relazione con i trattamenti precedenti, la risposta è stata del 26% nelle donne trattate in prima linea, e dell’11% per quelle trattate in seconda linea: il pretrattamento sembra quindi più importante, rispetto all’espressione di PD-L1.

Ma ciò che ha veramente stupito gli oncologi è stato il risultato visto tra le responders: dopo 1 e 2 anni le pazienti erano ancora tutte vive, contro il 33 e l’11% delle non responders e contro una sopravvivenza mediana del 41 e del 22% a uno e due anni, rispettivamentre; nelle responders, inoltre, la durata della risposta è stata di 21,1 mesi, quando la media va da 9 a 12 mesi.
Naturalmente lo studio prosegue, in particolare per verificare la combinazione con il nab-paclitaxel. E soprattutto per capire che cosa conferisca alle responders quella straordinaria sensibilità, e se sia possibile o meno trasferirla alle non responders.

Fonte:
Schmid P, Cruz C, Braiteh FS, et al: Atezolizumab in metastatic TNBC: Long-term clinical outcomes and biomarker analysis. 2017 AACR Annual Meeting. Abstract 2986.
http://www.ascopost.com/issues/may-25-2017/atezolizumab-improves-overall-survival-in-small-subset-of-patients-with-triple-negative-breast-cancer/

 

Svolta nella terapia del carcinoma prostatico

I firmatari dello studio STAMPEDE, appena pubblicato sul New England Journal of Medicine in contemporanea con la presentazione all’ASCO, sono quelli dei momenti importanti: “Questi sono i risultati più imponenti che abbia mai visto – dati che capitano una volta nella vita di un oncologo, e la riduzione dei decessi è una delle più significative mai viste nei tumori dell’adulto” ha infatti detto Nicholas James, dell’Università di Birmingham, in Gran Bretagna.

La causa di tanto entusiasmo è nei numeri: fino al 70% di progressione in meno, 37% di sopravvivenza in più.
Nel dettaglio, 957 uomini con carcinoma prostatico avanzato e ad alto rischio sono stati trattati con la deprivazione ormonale consueta, e hanno così svolto il ruolo di braccio di controllo; dopo un follow up mediano di 4,5 anni i decessi, tra costoro, sono stati 262.

960 pazienti in condizioni simili e mai sottoposti a terapie ormonali sono stati invece trattati con queste più abiraterone, e i decessi, tra costoro, sono stati 184: la riduzione della mortalità è stata dunque del 37%. Oltre a questo il farmaco, che elimina a monte la sintesi di testosterone, ed è quindi molto più efficace della deprivazione androgenica, che agisce sugli ormoni già presenti – riesce a dimezzare i secondarismi ossei, frequenti nei pazienti con malattia avanzata, e poco trattabili. Anche per questo, secondo gli autori, il farmaco, oggi indicato solo per i casi resistenti alle altre terapie e in progressione, si candida a un ruolo di primaria importanza nella terapia del carcinoma prostatico non ancora resistente alle terapie, e potrebbe sostituire molto presto i farmaci consigliati oggi. Ottimo anche il profilo di tollerabilità, così come quello di sicurezza.

Fonte:
James N et al. Abiraterone for Prostate Cancer Not Previously Treated with Hormone Therapy
June 3, 2017DOI: 10.1056/NEJMoa1702900
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1702900  ASCO Abstract LBA5003: Adding abiraterone for men with high-risk prostate cancer (PCa) starting long-term androgen deprivation therapy (ADT): Survival results from STAMPEDE (NCT00268476).

 

Contro il carcinoma uroteliale ora c’è l’immunoterapia

Nello stesso giorno in cui l’ASCO apriva i battenti, l’EMA annunciava un importante via libera: quello all’inibitore di checkpoint PD1 nivolumab per i tumori uroteliali avanzati non operabili o che non rispondono più al platino. Per la prima volta, quindi, un immunoterapico viene approvato in Europa per questi tumori, sulla scorta di quanto già avvenuto negli Stati uniti. La decisione è giunta dopo che sono stati resi noti i risultati dello studio CheckMate 275, condotto su 270 pazienti che avevano ricevuto 3 mg/kg di anticorpo ogni due settimane fino a progressione o a tossicità inaccettabile. In totale, la risposta è stata del 20% (nel 3% dei casi completa, nel 17% parziale), e non è risultata associata all’espressione di PD-L1, presente in circa un malato su due in quantità superiori all’1%. La risposta è stata infatti del 25% tra i responders (PD-L1 >1%) e del 15,8% tra i non responders (PD-L1 <1%).

Tra i trattati, la sopravvivenza libera da progressione è stata di 2 mesi, quella a 12 mesi del 41%, e quella mediana di 8,6 mesi. La tossicità è stata in linea con le attese. Qualche settimana prima, la FDA aveva approvato un altro immunoterapico anti PD1, il pembrolizumab, dimostratosi efficace nello studio keynote 045 e secondo arrivato, dopo l’atezolizumab, anti PD-L1.
In esso il monoclonale (200 mg ogni tre settimane) era stato messo a confronto con una chemioterapia con taxani o vinflunina, e dai risultati era emersa una netta superiorità dell’anti PD1 nella sopravvivenza globale (10,3 mesi versus 7,4 mesi) e nel tasso di risposta (21 versus 11%), mentre la progressione era stata sovrapponibile nei due gruppi. Un ulteriore studio, il keynote 052, condotto su 370 pazienti in prima linea, aveva mostrato una risposta del 28,6%, con una durata della risposta variabile tra 1,4 e 17,8 mesi.

Tanto con il nivolumab quanto con il pembrolizumab la tossicità è stata quella attesa, di carattere prevalentemente autoimmune e gestibile, per la stragrande maggioranza dei pazienti.
Restano tuttavia sul tavolo, in entrambi i casi, le domande più importanti: che cosa differenzia un responder da un non responder? Ed è possibile aumentare la quota dei primi?

Fonti:
European Commission Approves Nivolumab for Previously Treated, Locally Advanced, Unresectable or Metastatic Urothelial Cancer
http://ascopost.com/News/55727

FDA Approves Pembrolizumab for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma
http://www.ascopost.com/News/55644

La qualità paga. In salute

Un modello di rimborso legato alla qualità delle performance può aiutare a tenere sotto controllo i costi delle cure oncologiche, ma anche a offrire ai pazienti un servizio migliore, dal quale deriva un miglioramento degli indici clinici. Questo l’importante risultato ottenuto in uno studio compiuto a Taiwan, del quale dà conto JAMA Oncology . In esso infatti sono stati analizzati i dati contenuti nei registri di 17.940 donne (età media: 52 anni) con una diagnosi di tumore al seno avuta tra il 2004 e il 2008, seguite per almeno cinque anni in base a due diversi modelli.

Nel 2001 il governo aveva avviato un programma sperimentale nel quale le donne con carcinoma mammario potevano essere inserite in un sistema di rimborsi legati all’adesione ai più elevati indici di qualità, incentivato anche da una ricompensa per i medici, e di cui ora sono disponibili i dati.
Le donne sono state scelte in base all’adesione a questo programma oppure a quello normale, di rimborso libero, in proporzione 1 a 3, per un totale di 4.485 donne nel primo gruppo, e 13.455 nel secondo; tutte avevano tumori che erano stai diagnosticati in stadio tra 0 e III.

L’analisi di ciò che è successo è stata nettamente favorevole al gruppo con le spese collegate all’adesione ai criteri di efficacia: in esso, infatti, il 34,9% ha aderito pienamente (al 100%) alle linee guida, contro il 27,5% del gruppo di controllo, e la conseguenza è stata che, tra le prime, la percentuale di donne senza eventi a 5 anni è stata dell’84,4%, mentre tra le seconde dell’80,8%. Inoltre le spese nel gruppo dei rimborsi vincolati sono rimaste stabili, mentre nell’altro gruppo sono costantemente salite e hanno superato le altre già a partire dal 2008, passando da circa 16.000 a 19.230 dollari per paziente.

Pur essendoci alcune importanti limitazioni metodologiche, messe in luce anche nell’editoriale di commento  scritto da Lee Newcomer, di UnitedHealthcare di Minnetonka, in Minnesota, ciò che sembra emergere è che sistema di rimborsi che si basi sull’adesione ai più elevati standard di qualità paga. Non solo in termini economici, ma anche e soprattutto in termini di salute.

Fonti:
Wang CJ et al. Association of a Bundled-Payment Program With Cost and Outcomes in Full-Cycle Breast Cancer Care
JAMA Oncol. 2017;3(3):327-334. doi:10.1001/jamaoncol.2016.4549 http://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2570088

Lee Newcomer. Better Outcomes for Lower Costs in Breast Cancer Care. Finding a Way
JAMA Oncol. 2017;3(3):309-310. doi:10.1001/jamaoncol.2016.4544
http://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2570081

 

La semplicità, questa sconosciuta

Perché i modelli per il consenso informato alla partecipazione a un trial devono essere così prolissi e complicati? A questa domanda ci sono molte risposte ma ciò che è più grave è che nessuno sembra avere voglia di affrontare la questione e lavorare per avere documenti più snelli e facili da capire. Partendo da queste considerazioni non prive di una vena polemica l’Aide et Recherche en Cancerologie Digestive (ARCAD), un network internazionale di esperti dedicati allo studio dei tumori del tratto digestivo, ha pubblicato sugli Annals of Oncology la sua proposta, firmata anche da Roberto Labianca e da Alberto Sobrero. In sintesi, l’idea è di limitare a 1.200-1.800 parole la parte obbligatoria, aggiungendo poi a parte un’appendice da 2-3.000 parole contenente tutto ciò che non è strettamente indispensabile ma può aiutare ad avere un’idea più completa. Per capire che tipo di consenso ha in mente l’ARCD, ecco una sintesi dei punti imprescindibili, ciascuno dei quali spiegato in poche righe e in un linguaggio molto più comprensibile di quello in uso oggi:

Background:

  • Spiegazione iniziale sul trial e sui motivi per aderire
  • Perché viene fatto questo trial?
    (Spiegazione del ruolo del farmaco e del placebo e così via)
  • Quali sono le caratteristiche del farmaco in studio?
    (Nome, modalità di somministrazione ed eventuale presenza futura sul mercato)
  • Durata del trial, frequenza di visite ed esami specifici
  • Opzioni a disposizione del paziente (tra le quali: non partecipare)
  • Benefici associati alla partecipazione
  • Possibili eventi avversi
  • Approvazione del comitato etico
  • Informazioni su test non necessari svolti (per esempio genetici)
  • Lista di opzioni sì/no relative allo sfruttamento dei campioni anche in futuro, a eventuali richiami; destino dei dati in caso di ritiro dallo studio

Parte opzionale:

  • Ritiro precoce dal trial anche senza il consenso dell’interessato, a discrezione dei medici
  • Dettagli su visite ed esami
  • Rischio di gravidanza
  • Assicurazioni e rimborsi
  • Danni
  • Contatti

Fonte:
Bleiberg H et al. A need to semplify informed consent documents in cancer trials. A position paper of the ARCAD Group.
Ann Oncol (2017) 28 (5): 922-930.
DOI:
https://doi.org/10.1093/annonc/mdx050
https://academic.oup.com/annonc/article/28/5/922/2991390/