Fare spazio all’innovazione di valore: non possiamo sprecare nemmeno un euro

Nel 2014 l’FDA ha approvato 41 nuovi farmaci, oltre il 50% in più rispetto al 2013 e il 30% in più rispetto alla media degli ultimi 5 anni. Molte molecole di nuova introduzione sul mercato statunitense riguardano l’oncologia: alcune di queste (pembrolizumab e nivolumab, al momento registrati per il melanoma metastatico) promettono di essere solo le avanguardie di una rivoluzione annunciata. L’identificazione sui linfociti T citotossici del recettore PD-1, che ha seguito quella di CTLA4 e del ligando PD-L1 (inibitore appartenente alla famiglia B7, ampiamente rappresentato in vari tessuti e iperespresso in numerosi tumori), ha aperto la strada a un nuovo approccio immunologico alla cura del cancro che lascia intravedere (forse) una nuova alba.

Gli oncologi già attivi negli anni ’80 ricorderanno le speranze accese con interleuchina 2, in gran parte deluse. Siamo però in un’altra era della ricerca: la solidità dei dati che stanno emergendo e la quantità degli studi in corso su numerosi tumori, da parte di diverse grandi aziende, fanno pensare che la rivoluzione sarà reale e potrebbe assicurare non solo l’efficacy ma anche un impatto misurabile sugli esiti nella popolazione, ovvero l’effectiveness. CIPOMO, in coerenza con la propria storia, vuole condividere alcune considerazioni con la comunità professionale degli oncologi. La prima riguarda i tempi con i quali questi farmaci saranno disponibili: se il livello dell’innovazione è quello che gli studi registrativi indicano, dovremmo fare in modo che tutti i pazienti con le indicazioni corrette possano beneficarne. L’esistenza di una coda di lungo-sopravviventi, potenzialmente guariti, cambierebbe la prospettiva rendendo difficilmente accettabili ritardi legati ai tempi delle procedure amministrative.

La seconda è che la definizione di un valore soglia di sostenibilità, che non può che essere di competenza delle Istituzioni, è sempre più necessaria. CIPOMO ha richiamato in diverse sedi istituzionali questo aspetto: non possiamo ricorrere ogni volta a una “legge speciale” o a provvedimenti ad hoc (per esempio sofosbuvir per l’epatite). Il Servizio Sanitario deve imparare a decidere che cosa è sostenibile, in quesito momento storico del nostro Paese, e che cosa no; e garantire ciò che lo è a tutti i pazienti per i quali vi sia una indicazione appropriata.

Il terzo punto è fare spazio all’innovazione di valore, un impegno per il quale sia i Governi regionali sia le comunità di professionisti possono giocare un ruolo importante. Quando iniziai il Corso di laurea in Medicina e Chirurgia a Trieste, nella seconda metà degli anni ’70, le Divisioni di Chirurgia erano affollate di pazienti in attesa di intervento per ulcera duodenale o gastrica; la degenza per una colecistectomia era di 10 giorni e non meno di una settimana duravano i ricoveri per appendicectomia. Oggi la patologia da ipersecrezione viene trattata dal medico di medicina generale e le risorse allora impiegate per quei pazienti negli ospedali sono state da tempo riconvertite. Accelerare tempi e modi con cui il Sistema adegua la propria organizzazione all’evoluzione clinico-professionale è una via intelligente per fare spazio all’innovazione di valore consentendo anche di espandere la spesa per i farmaci: gli esempi riportati documentano una riduzione dei costi strutturali (al netto del largo abuso che in Italia si fa degli inibitori di pompa protonica). Se poi mettessimo nel conto il risparmio dei costi sociali che alcune nuove terapie farmacologiche possono assicurare, il bilancio non sarebbe più così critico. Questi temi saranno il cuore del Congresso Nazionale CIPOMO (Cancer and Human Values, Milano 14-16 maggio 2015) e della successiva Conferenza Nazionale che si terrà in Umbria.

Come comunità oncologica abbiamo l’opportunità di cambiare alcuni paradigmi, anche attraverso le Associazioni che ci rappresentano. Diversi studi, di cui uno appena pubblicato sul Journal of Clinical Oncology (Goldstein et al.), confermano che alcuni farmaci di utilizzo comune ai prezzi attuali hanno un rapporto incrementale costo/efficacia (ICER) che supera qualsiasi soglia fin qui citata: tutti sappiamo che nemmeno i Paesi più ricchi possono sostenere livelli di 300 o 500mila euro per QUALY. E allora, se davvero vogliamo fare spazio all’innovazione di valore e assicurare un futuro a tutti (pazienti, Sistemi Sanitari e Industria) dobbiamo cominciare a ragionare diversamente, evitando di farci influenzare troppo dalla favola dello scorpione sul dorso della rana.

Gianpiero Fasola
Presidente CIPOMO

L’impiego off label di un chemioterapico approvato per una neoplasia e consigliato per un’altra non è un fenomeno nuovo, ma ora uno studio pubblicato sul Journal of the National Cancer Institute, raccontando che cosa è successo con il docetaxel negli anni scorsi, ne dà un quadro approfondito.

L’analisi, compiuta dagli oncologi del Fred Hutchinson Cancer Center di Seattle, ha riguardato il carcinoma prostatico resistente alle castrazione e metastatico; gli autori hanno incrociato i dati di oltre 6.500 malati diagnosticati tra il 1995 e il 2007 contenuti nei registri (i SEER) con quelli di Medicare sulle prescrizioni fino al 2008. Tra i 1.350 uomini che in seguito avevano assunto una chemioterapia, la percentuale di coloro che erano stati sottoposti al taxano è salita dal 2% del periodo 1996-1997 al 33% di quello 2004-2005. Inoltre l’80% delle prescrizioni si era verificato prima del 2004, anno in cui sono stati resi noti i dati dei trial di fase III che in seguito hanno portato all’approvazione da parte dell’FDA; nel 2008, poi, la percentuale di pazienti trattati come prima terapia con il taxano era del 95%.
L’indagine è stata estesa ad altri tumori, il carcinoma polmonare non a piccole cellule, il carcinoma mammario, dello stomaco e ovarico.

Secondo gli autori la pratica di estendere l’impiego di un chemioterapico a neoplasie diverse da quelle per le quali sono disponibili i dati di fase III andrebbe scoraggiata in ogni modo per tutelare maggiormente i malati.

Fonte:
Unger J et al. The Diffusion of Docetaxel in Patients With Metastatic Prostate Cancer
JNCI J Natl Cancer Inst (2015) 107 (2): dju412 doi: 10.1093/jnci/dju412


Donne con carcinoma della cervice: terapia e qualità di vita

Nelle donne con tumore della cervice avanzato, l’aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia non è associata a un peggioramento della qualità di vita.
Sono positivi sugli end point secondari i risultati del trial di fase III GOG 240 pubblicati su Lancet Oncology dagli oncologi del Massachusetts General Hospital di Boston, i quali, per verificare le possibili conseguenze su questi parametri, hanno analizzato i dati di oltre 450 pazienti randomizzate a seguire una chemioterapia cisplatino-paclitaxel con o senza bevacizumab, e paclitaxel-topotecan con o senza il monoclonale.

La qualità di vita è stata valutata applicando il Functional Assessment of Cancer Therapy-Cervix Trial Outcome Index (FACT-Cx TOI) prima del trattamento e successivamente dopo i cicli 1, 2 e 5, e dopo 6 e 9 mesi dall’inizio. Con lo stesso indice (nelle varanti specifiche) gli autori hanno valutato anche la tossicità neurologica e il dolore (con il Brief Pain Inventory).
Non sono emerse differenze statisticamente significative nelle 390 donne che hanno completato almeno due questionari (uno prima e uno dopo l’inizio delle cure), nelle risposte al FACT-Cx TOI, nei due gruppi trattati con il bevacizumab rispetto agli altri due. Positivi poi gli indici delle neuropatie e quelli del dolore: le piccole differenze rilevate non erano statisticamente significative.

Gli autori hanno quindi concluso che, i vantaggi già dimostrati in termini di sopravvivenza globale e libera da malattia associati all’aggiunta di bevacizumab, non sono connessi a peggioramenti nella qualità di vita. Pertanto la terapia con l’antiangiogenesi può essere proposta alle donne che rispondono, così come altre terapie con nuovi agenti che affianchino e potenzino il ruolo della chemioterapia classica.

Fonte:
Penson RT et al. Bevacizumab for advanced cervical cancer: patient-reported outcomes of a randomised, phase 3 trial (NRG Oncology-Gynecologic Oncology Group protocol 240)


Valutare il beneficio in relazione ai costi è indispensabile

L’aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia con fluorouracile è da tempo lo standard, per i pazienti con carcinoma colorettale metastatico; analogamente, la continuazione del bevacizumab anche dopo la progressione è accettata, in forza di quell’1,4 mesi di sopravvivenza globale in più assicurati dal monclonale. Qual è il rapporto tra la spesa necessaria e ciò che realmente si ottiene? Per definirlo con certezza gli oncologi della Emory University di Atlanta hanno eseguito diverse analisi matematiche (basate su due modelli di Markov) per valutare la costo-efficacia di fluorouracile, leucovorina, irinotecan e oxaliplatino con o senza bevacizumab, in prima e in seconda linea, esprimendo poi i risultati in QALY (quality-adjusted life-years).

Come riportato sul Journal of Clinical Oncology, per quanto riguarda la prima linea, l’aggiunta dell’anticorpo assicura un QALY pari a 0,10 (0,14 anni di vita) al costo di 59.361 dollari; la ratio incrementale della costo-efficacia è pari a 571.240 dollari per QUALY. Continuando poi il bevacizumab anche in seconda linea, si assicura un beneficio ulteriore di 0,11 QALY (0,16 anni di vita), al costo di 39.209 dollari; in questo caso, la ratio incrementale della costo-efficacia è di 364.083 dollari per QUALY.
Secondo questo studio bevacizumab assicurerebbe un minimo incremento del beneficio, a fronte di un elevato incremento dei costi.

“Nell’era della medicina personalizzata” commentano gli autori “le terapie più innovative devono essere somministrate solo a chi può trarne un reale beneficio, e il problema del rapporto tra questi e i costi deve entrare in tutte le considerazioni relative alla formulazione degli standard di cura e delle linee guida“.

Fonte:
Goldstein DA et al. First- and Second-Line Bevacizumab in Addition to Chemotherapy for Metastatic Colorectal Cancer: A United States-Based Cost-Effectiveness Analysis. DOI: 10.1200/JCO.2014.58.4904

Qual è la migliore strategia terapeutica per le donne che si ammalano di un carcinoma mammario HER2 negativo? Negli anni gli studi hanno fornito risposte diverse a questa domanda fondamentale, a volte in contraddizione l’una con l’altra. Ora però, per fornire indicazioni pratiche fondate su prove di efficacia, l’apposito panel ASCO ha compiuto una grande analisi della letteratura pubblicata dal 1993 ad oggi includendo, tra i parametri, la sopravvivenza assoluta e quella libera da progressione, la qualità di vita, la risposta e gli eventi avversi. Ha selezionato 79 pubblicazioni, tra cui 20 revisioni sistematiche o metanalisi, 30 trial di trattamento in prima linea, 29 in seconda linea o nelle linee successive, e ha tratto le sue conclusioni, pubblicate sul Journal of Clinical Oncology.

Innanzitutto, per quanto riguarda le prime linee, la terapia ormonale è preferibile rispetto alla chemioterapia nelle donne con tumore positivo agli estrogeni già metastatico. Per quanto riguarda la chemioterapia, poi, è preferibile quella basata su un singolo agente rispetto a quella incentrata su più farmaci; una durata più lunga è anch’essa associata a un esito migliore ma, in questo caso, deve essere sempre valutata la possibile tossicità. Non c’è poi uno schema sequenziale ottimale, e neppure un singolo agente migliore di altri per il trattamento in prima linea: la decisione deve essere presa considerando una serie di fattori quali le terapie già sostenute, la tossicità, il performance status, le comorbidità e le preferenze o comunque le opinioni della paziente, una volta che sia stata debitamente informata.

Fonte:
Partridge A et al. Chemotherapy and Targeted Therapy for Women With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative (or unknown) Advanced Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 32:3307-3329. DOI: 10.1200/JCO.2014.56.7479


Test genetici per il NSCLC

Il test genetico per le mutazioni di EGFR e ALK nei tumori polmonari non microcitomi (NSCLC) ha un profilo di costo-efficacia positivo e andrebbe quindi sempre fatto prima di decidere la terapia. Questa l’indicazione che emerge da uno studio nel quale i biostatistici dell’Università di Harvard (Boston) hanno ipotizzato tre possibili scenari: chemioterapia senza alcun test, chemioterapia fino a quando giungono i risultati degli esami genetici, per iniziare a quel punto una terapia targeted, o chemioterapia completa, seguita, quando ci siano le indicazioni, da una terapia mirata. Infine hanno messo i tre schemi a confronto con un altro che prevede l’attesa dell’esito dei test di ALK e EGFR prima di qualunque decisione.

Il risultato è stato a favore di quest’ultima opzione, che assicurerebbe un rapporto costo-efficacia positivo per 136.000 dollari per anno di vita (quality-adjusted o QALY) guadagnato. Nessuna delle altre possibili scelte garantirebbe un rapporto positivo.

Secondo gli autori, che hanno pubblicato quanto calcolato sul Journal of Thoracic Oncology, ciò è dovuto alla bassissima prevalenza di queste mutazioni specifiche tra i malati: quella di EGFR è infatti attorno al 9,5%, mentre quella di ALK al 3,9%.

Nessuno consiglia di somministrare a tutti le terapie efficaci in queste popolazioni di pazienti; tuttavia, per i primi, com’è noto, l’efficacia è dimostrata e superiore a quella delle terapie convenzionali, e la spesa dei farmaci compensata dai risultati.
E’ quindi meglio attendere di avere l’esito dei test genetici per: evitare ritardi dovuti a farmaci inefficaci, contenere i costi successivi, trattare i malati responsivi con terapie che possono allungare molto la sopravvivenza, preservare la qualità di vita.

Fonte:
Romanus D et al. Cost-Effectiveness of Multiplexed Predictive Biomarker Screening in Non-Small Cell Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology: Post Acceptance: January 14, 2015doi: 10.1097/JTO.0000000000000474