Echoes of Ethics from Chicago 2014

Possiamo bilanciare i nostri doveri etici di professionisti nei riguardi del paziente che abbiamo di fronte con le responsabilità che la Società ci affida come dirigenti del Servizio Sanitario?

Non mi era capitato spesso di assistere ad un confronto così acceso come durante la sessione “The Value of Cancer Care and the Professional and Ethical Obligations of the Practicing Oncologist: a Debate”, svoltasinel corso del 50° Annual Meeting dell’ASCO, a Chicago, lo scorso 31 maggio.

Il tema, per la verità, sta emergendo nella letteratura da alcuni anni, assieme alla consapevolezza che “se qualcuno non farà qualcosa andremo tutti a sbattere”. Un editoriale apparso nel numero di ottobre 2013 di The Oncologist, a firma di Pallavi Kumar e Beverly Moy, aveva un titolo emblematico “The Cost of Cancer Care- Balancing Our Duties to Patients versus Society: Are They Mutually Exclusive?”; sono davvero incompatibili le due cose? Chi pervenisse a questo convincimento vivrebbe con difficoltà la propria professione, con maggiore probabilità di “burn out” (c’è evidenza in merito) e questo alla fine nuocerebbe ai pazienti. Alcuni di noi si sentono già in questa fase e sperimentano di persona come non sia tanto il carico di lavoro ad influenzare il nostro stato d’animo di medici, quanto l’incertezza che ci circonda e che tende a crescere.

In questo contesto può consolare il fatto che i Colleghi statunitensi e degli altri paesi occidentali vivano più o meno gli stessi problemi, come è emerso chiaramente proprio dal dibattito acceso cui facevo cenno sopra. Si sono confrontate due posizioni apparentemente antitetiche:
1) la tutela del singolo paziente deve essere la priorità dell’oncologo;
2) l’oncologo ha il dovere di tener conto delle conseguenze per la Società.

In realtà il primo ostacolo è l’assenza di consenso sul termine “valore” applicato alla cura del cancro anche se, al momento, il rapporto incrementale costo-efficacia in relazione alla qualità di vita (ICER) appare l’indicatore più solido. Resta il fatto che il principio generale sul quale abbiamo fin qui fondato i nostri comportamenti (il paziente come unico riferimento) si sta erodendo alla luce dell’incremento inarrestabile dei costi delle cure.

L'”avvocato” della prima opzione, Daniel Sulmasy dell’Università di Chicago, membro della “Presidential Commission for the Study of Bioethical Problems” istituita dal Presidente Obama nel 2010, ha avuto vita facile a conquistare l’uditorio senza diapositive (“…power corrupts and powerpoint corrupts absolutely…” il suo incipit). Noi non siamo decisori politici, abbiamo di fronte un singolo paziente e dobbiamo fare il meglio per questo paziente: non compete a noi valutare le conseguenze per la popolazione e/o la Società del nostro agire professionale. Parrebbe semplice e convincente: molti tra noi si riconoscono in questa posizione.
Reshma Jagsi, professore associato all’Università del Michigan, “avvocato” della seconda opzione, è partita in difesa, ma gradualmente ha risalito la china con una successione di argomenti molto ragionevoli. Il dovere dell’oncologo verso il paziente è fondamentale, ma il medico ha anche dei doveri verso la Società. Le nostre conoscenze e competenze sono il frutto dell’educazione che la Società ci ha consentito di acquisire, spesso con fondi pubblici, e ci pongono in una posizione professionale privilegiata che nessun altro può avere: da qui il dovere morale di assicurare alla Società che le risorse siano impiegate per ridurre ogni utilizzo futile perseguendo il massimo valore possibile dei nostri interventi.

Il dibattito, come dicevo, è stato “da stadio”, perfino nelle ovattate aule del McCormick e non è facile avere certezze apodittiche. Mi sono rasserenato però il giorno successivo, partecipando alla sessione di “Health Services Research” sul tema “Cosa possiamo imparare dai diversi Sistemi Sanitari del mondo occidentale: un approccio globale alla sostenibilità delle cure del cancro”. E sono uscito pensando che abbiamo il dovere primario di avere cura del nostro Servizio Sanitario, senza il quale ogni ragionamento sul singolo paziente svanirebbe…

Gianpiero Fasola
Presidente CIPOMO


I risultati dello studio ALTTO (da Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimisation),presentati al meeting ASCO, appena svoltosi a Chicago, hanno sorpreso e intensificato le riflessioni sui metodi di valutazione delle terapie adiuvanti. Nonostante i dati della parte preliminare dello studio, la neo ALTTO, nel quale il lapatinib, dato in aggiunta al trastuzumab,suggeriscano un raddoppio della risposta patologica, quelli della fase adiuvante hanno indicato che l’aggiunta del farmaco non modifica la sopravvivenza.

Nello studio sono state arruolate 8.381 donne in 946 centri di 44 paesi (compresa l’Italia), tutte con carcinoma HER2 positivo in fase precoce. Le pazienti sono state sottoposte a terapia adiuvante con trastuzumab da solo, oppure insieme a lapatinib dato contemporaneamente o in uno schema sequenziale. Alla fine il risultato è stato che, dopo 4,5 anni, i tassi di sopravvivenza libera da malattia sono stati pari, rispettivamente, all’86, 88 e 87%. Gli effetti collaterali sono stati significativi, al punto che il solo 60% (per il braccio di combinazione) e l’85% (per quello sequenziale) di donne hanno completato l’85% di trattamento.

Lo studio è stato commentato nella sessione plenaria da diversi esperti tra i quali George Sledge, past president ASCO, che ha sottolineato: “I risultati di ALTTO ci impongono di ripensare in toto il nostro approccio allo sviluppo di nuovi farmaci: il messaggio è che le speranze e le convinzioni non possono sostituirsi al duro lavoro di trial clinici ben progettati e condotti, i soli che forniscono risposte definitive”.
Un altro past president ASCO, Clifford Hudis, ha ricordato che per la prima volta l’anno scorso la FDA ha approvato il pertuzumab in neoadiuvante sulla base dei dati della risposta patologica e nonostante fosse stato studiato solo in adiuvante.

Fonte:
Piccart-Gebhart M et al. First results from the phase III ALTTO trial (BIG 2-06; NCCTG Alliance N063D) comparing one year of anti-HER2 therapy with lapatinib alone (L), trastuzumab alone (T), their sequence (T->L), or their combination (T+L) in the adjuvant treatment of HER2-positive early breast cancer (EBC).
2014 ASCO Annual Meeting. Abstract No: LBA4. Citation: J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr LBA4)

Si può scegliere

Per il trattamento di prima linea dei carcinomi del colon retto metastatico con K-RAS non mutato, bevacizumab (monoclonale diretto contro VEGF) e cetuximab (monoclonale diretto contro EGFR) hanno egual efficacia, sia con FLOFOX sia con FOLFIRI. Gli oncologi hanno quindi a disposizione 4 opzioni equivalenti, di cui possono discutere con i pazienti.

Questo il messaggio emerso da uno studio presentato al meeting ASCO, appena svoltosi a Chicago, dai ricercatori dell’Università di San Francisco. In esso 1.137 pazienti reclutati in vari centri oncologici di Stati Uniti e Canada sono stati sottoposti a chemioterapia più uno dei due monoclonali. Dopo un follow up mediano di 24 mesi, la sopravvivenza globale è risultata pari a 29 mesi per il gruppo del bevacizumab, e a 29,9 mesi per quello del cetuximab, mentre quella libera da progressione è stata pari, rispettivamente, a 10,8 e 10,4 mesi. Oltre a questi dati, che erano l’end point primario del trial, si è visto anche FOLFOX o FOLFIRI sono equivalenti. Diverse, come atteso, le tossicità, che non sono state più gravi del previsto: per bevacizumab soprattutto sanguinamenti, cefalea, fatigue; per cetuximab, rash cutanei, pruriti e alterazioni a unghie e falangi; per FOLFIRI alopecia e diarrea, per FOLFOX neuropatia.
Il coordinatore dello studio, Alan Vennok, ha sottolineato che questo genere di studi è molto importante perché fornisce indicazioni da applicare subito nella pratica quotidiana.

Fonte:
Venook P et al. CALGB/SWOG 80405: Phase III trial of irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-FU/leucovorin (mFOLFOX6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) for patients (pts) with KRAS wild-type (wt) untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC). 2014 ASCO Annual Meeting. Abstract No: LBA3. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr LBA3)


La nuova ricetta per la prostata

L’aggiunta di docetaxel alla castrazione farmacologica in prima linea allunga significativamente la sopravvivenza nei malati di carcinoma prostatico avanzato sensibile agli ormoni: essa passa infatti da 44 a ben 57,6 mesi, e quando la malattia è estesa il vantaggio è proporzionalmente ancora maggiore, da 32,2 a 49,2 mesi. Questo il risultato ottenuto nell’ambito di uno studio presentato al meeting ASCO dagli oncologi del Dana Farber Cancer Center di Boston.

Nel trial, 790 uomini con un tumore metastatico sono stati assegnati a ricevere la terapia ormonale da sola o insieme a docetaxel (75 mg/m2 ogni 3 settimane per un massimo di 6 cicli entro 4 mesi dall’inizio della castrazione); due terzi di questi malati aveva una malattia estesa o metastasi ossee o viscerali. Dopo un follow up mediano di 29 mesi si erano verificati 136 decessi nel gruppo trattato solo con gli ormoni e 101 in quello cui era stato dato anche il taxano, e la sopravvivenza era aumentata come visto. Il docetaxel, inoltre, aveva allungato il tempo alla progressione, misurato come aumento del PSA o comparsa di nuove metastasi o peggioramento dei sintomi: dopo un anno la percentuale dei malati con PSA <0,2 mg/ml era pari all’11,7% tra i controlli, e al 22,7% tra i trattati; il tempo medio alla progressione era stato pari a 19,8 mesi e 32,7 mesi, rispettivamente. La tossicità c’è stata ma nei limiti delle previsioni.
Secondo gli autori, alcuni pazienti sono troppo fragili per questa tossicità e per il momento l’aggiunta del taxano è giustificata solo nel caso di malattia molto estesa e comunque per pazienti “chemo-fit”; per questi ultimi, però, il vantaggio è davvero significativo e superiore a quello che si ottiene con il docetaxel dato ai pazienti con malattia resistente alla castrazione.

Fonti:
Sweeney C et al. Impact on overall survival (OS) with chemohormonal therapy versus hormonal therapy for hormone-sensitive newly metastatic prostate cancer (mPrCa): An ECOG-led phase III randomized trial. Impact on overall survival (OS) with chemohormonal therapy versus hormonal therapy for hormone-sensitive newly metastatic prostate cancer (mPrCa): An ECOG-led phase III randomized trial.
Meeting: 2014 ASCO Annual Meeting.Abstract No: LBA2

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E’ stato uno dei grandi temi dell’ultimo congresso ASCO e ovunque il dibattito appare acceso. Il costo delle terapie oncologiche continua a salire e ora, anche i paesi più ricchi, iniziano a porsi seriamente il problema di come intervenire per invertire la tendenza. In merito si è espresso, proprio al meeting ASCO, il capo del settore oncologico della FDA, Richard Pazdur: “Non tocca all’FDA esprimersi sui costi: per statuto noi ci pronunciamo solo su sicurezza ed efficacia. Tuttavia, non si può proseguire con l’escalation dei prezzi: questa è la semplice realtà”.

Allo stesso incontro Ezekiel Emanuel, architetto della riforma sanitaria dell’amministrazione Obama, ha ricordato che un anno di cure oncologiche (neppure troppo care) costa in media 100.000 dollari, a fronte di un introito medio di 52.000 dollari per famiglia, mentre John Marshall, del Lombardi Cancer Center della Georgetown University, ha richiamato infine l’FDA alle sue responsabilità.

Anche gli oncologi si stanno muovendo; nell’aprile del 2013, per esempio, 100 esperti di leucemia hanno pubblicato su Blood il loro punto di vista, affermando che i costi sono “troppo alti, insostenibili, precludono l’accesso alle cure a molti malati e minacciano lo stesso sistema sanitario”. Da più parti quindi, si chiede una soluzione che metta d’accordo tutti eche venga elaborata con il contributo dei pazienti stessi.

Fonti:
www.reuters.com/article/2014/06/01/us-health-cancer-fda-idUSKBN0EC13W20140601
Price of drugs for chronic myeloid leukemia (CML), reflection of the unsustainable cancer drug prices: perspective of CML Experts. Blood 2013 DOI:
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/early/2013/04/23/blood-2013-03-490003

Test molecolari

Mentre i farmaci a bersaglio molecolare diventano più numerosi, cresce la necessità di avere una determinazione genetica accurata del singolo tumore. Tuttavia, spesso i laboratori dei centri clinici non sono adeguatamente attrezzati.

Il meeting ASCO di quest’anno ha dedicato una sessione educazionale al delicato rapporto tra oncologi e patologi. “Ci sono molti momenti critici, ciascuno dei quali può compromettere tutto” ha sottolineato Dara Aisner del CU Cancer Center. “Tra essi, per esempio, la conservazione dei campioni bioptici in formalina dal venerdì al lunedì, che va bene per la microscopia ma è deleteria per i test genetici; lo stesso per alcuni trattamenti delle biopsie ossee, trattate con soluzioni decalcificanti e così via”.
E’ evidente che non si può pensare che per ogni paziente l’oncologo chiami il patologo per sottolineare la necessità di trattamenti ad hoc, per questo l’ASCO invita tutti i centri a pensare a nuovi protocolli da implementare affinché tutti i test siano svolti nel modo giusto.

Del resto, che la diagnosi molecolare possa fare la differenza lo dimostra anche uno studio uscito pochi giorni prima su JAMA, nel quale i campioni di oltre1.000 malati di NSLC sono stati analizzati per almeno un gene e 733 per dieci geni oncogeni; tra questi ultimi, il 64% ne aveva almeno uno. Alla fine, il risultato è stato che il 28% di questi malati, che è stato possibile avviare o a un farmaco già in uso o a un trial clinico, ha avuto una sopravvivenza mediana di 3,5 anni; quelli per i quali è stato identificato un gene, ma non sono state possibili terapie mirate, sono vissuti 2,5 anni e quelli per i quali non è stato scoperto alcun gene oncogeno hanno avuto una sopravvivenza di 2,1 anni.
Bisognerà ora attendere follow up più lunghi e campioni più estesi, per capire se un’analisi genetica può tradursi in una differenza concreta nella sopravvivenza.

Fonti:
Success of Molecular Testing Depends on Dialogue Between Oncologist, Pathologist
Decisions about molecular testing require good communication about best use of limited tissue

Kris M et al. Using Multiplexed Assays of Oncogenic Drivers in Lung Cancers to Select Targeted Drugs.JAMA. 2014;311(19):1998-2006. doi:10.1001/jama.2014.3741