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Archivio Onconews

Comportamenti regolatori regionali "disvalue based": un case report

Una ragionevole durata dei diritti su un farmaco tutela gli investimenti necessari per la ricerca e la produzione ed assicura il profitto alla azienda produttrice. In un sistema liberale, "profitto" non è una parolaccia, ma la chiave per nuovi progressi della Società: la storia lo testimonia oltre ogni ragionevole dubbio. Esistono però le distorsioni: sembrano episodiche, ma rischiano di erodere la credibilità dell'assunto. Veniamo al punto. Alla scadenza del brevetto, il costo dei farmaci generici o dei biosimilari è nettamente inferiore a quello dei prodotti di marca: un'ottima occasione, per i Sistemi Sanitari Universalistici, per recuperare parte delle risorse da destinare ai nuovi farmaci. E' comprensibile che le aziende produttrici pianifichino strategie, più o meno eleganti, di riduzione del "danno". Ad esempio, proporre una diversa via di somministrazione come soluzione per reingegnerizzare i percorsi dei day hospital oncologici, enfatizzandone i benefici (documentati da pubblicazioni, sponsorizzate, in conflitto di interesse). E' altrettanto comprensibile che i professionisti facciano le loro valutazioni in merito e possano decidere di non adottare, ad esempio, una formulazione sottocute, in attesa che l'utilizzo dei biosimilari abbatta del 30% una delle principali voci di spesa di tutte le SOC di Oncologia. A volte le amministrazioni aziendali esagerano, con imposizioni vessatorie sull'obbligo di utilizzo di biosimilari, ma tant'è.

Un caso da poco censito rovescia i paradigmi. Si tratta di un'amministrazione regionale che, in controtendenza, decide improvvisamente di accogliere i "suggerimenti" di una grande azienda e imporre (con obiettivi di budget vincolanti e penalizzazione sui mancati risultati) l'adozione di una formulazione sottocute di un farmaco di marca, sbarrando la strada all'imminente utilizzo del biosimilare e rinunciando a qualche decina di milioni di euro di risparmio. Si tratta di un fatto accaduto da poco, nel quale le parti si sono invertite: gli oncologi, spesso ritenuti dagli amministratori troppo "sensibili" ai condizionamenti delle industrie che li "coccolano", avevano resistito alle lusinghe ed attendevano l'arrivo del biosimilare, convinti di esercitare bene il loro ruolo di governo clinico: per i pazienti e per il Sistema. La Regione, talora ritenuta dagli oncologi troppo sensibile alle esigenze dei bilanci, folgorata sulla via di ... (Damasco? Non esattamente...) faceva proprie le considerazioni di un'azienda produttrice; le inseriva in una Delibera (con parole analoghe a quelle rinvenibili nei pieghevoli del marketing aziendale) e le "imponeva" ai professionisti. Lo faceva incurante delle difficoltà, presenti e future, nel garantire a tutti l'innovazione di valore che sempre più spesso arriva al letto del paziente.

AIOM e CIPOMO si sono mosse tempestivamente, attraverso i Coordinamenti regionali, e gli oncologi di quella regione hanno dimostrato una commendevole compattezza (e serietà): la delibera della Giunta Regionale è stata modificata ed il rischio, per il momento, superato.
Restano alcune considerazioni che meritano una riflessione nazionale:

  • un salto di qualità nel rapporto con le Istituzioni da parte dell'industria, attraverso una ricerca orientata al marketing che influenza non più singoli professionisti, ma la programmazione regionale;
  • la disintermediazione professionale su argomenti ad elevata complessità: nel caso in questione né AIOM né CIPOMO erano stati interpellati prima, pur essendo attivi diversi tavoli regionali sulla questione farmaci ad alto costo;
  • valorizzazione da parte delle aziende di iniziative evolute di marketing (assumendone i costi) piuttosto che difendere il mercato attraverso politiche di riduzione del prezzo unitario.

A Trieste si dice: "no xe mai un mal che no sia un ben": questo episodio renderà più facile per gli oncologi di quella regione sostenere le proprie richieste di incremento dei budget destinati ai nuovi farmaci oncologici di valore. E, contemporaneamente, potrebbe servire da vaccinazione per il Sistema e per altre Regioni.
Ma in tempi nei quali la scienza è sotto attacco e i movimenti no vax si espandono, qualche preoccupazione resta.

Gianpiero Fasola
Dipartimento di Oncologia
Azienda sanitaria universitaria integrata di Udine
Past President CIPOMO

Immunoterapia di combinazione nel carcinoma renale: non per tutti

Nei malati con carcinoma renale a rischio medio-alto non pretrattati, l'immunoterapia di combinazione migliora la sopravvivenza globale e la risposta rispetto al sunitinib, ma in quelli a prognosi più favorevole il bilancio è ribaltato, e il sunitinib riesce ad avere la meglio. Sono in parte ancora da capire i risultati dello studio della serie Checkmate (qui 214) pubblicati sul New England Journal of Medicine dagli oncologi di vari centri statunitensi coordinati da quelli del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York guidati da Robert Motzer, e relativi a circa 1.100 pazienti con malattia avanzata.

Nel trial, infatti, i malati sono stati randomizzati a ricevere due inibitori di checkpoint insieme, nivolumab (anti PD1) e ipilimumab (anti CTLA4) seguiti da nivolumab oppure sunitinib: alla fine, dopo cioè un follow up mediano di 25,2 mesi, la sopravvivenza a 18 mesi è stata del 75% tra i trattati e del 60% tra i controlli, la sopravvivenza globale non è stata determinata tra i primi, ed è stata di 26 mesi tra i secondi, la risposta oggettiva è stata, rispettivamente, del 42 e del 27% e quella completa rispettivamente del 9 e dell1%; non significative sono invece state le differenze nei tempi alla progressione, pari a 11,6 e 8,4 mesi, sempre rispettivamente. Per quanto riguarda gli eventi avversi, hanno interessato entrambi i gruppi (nel 93 e nel 97% dei casi), anche se sono stati più gravi (cioè di grado 3 o 4) tra i controlli (46 versus 63%), ma il 22% dei trattati ha abbandonato la terapia, contro il 12 degli altri. Tutto ciò nei pazienti a rischio medio-alto.

Ma, come ha fatto notare Brendan Curti, oncologo del Chiles Research Institute di Portland, in Oregon, autore dell'editoriale di commento, in quelli a rischio basso la risposta oggettiva è stata migliore tra i controlli (52%, contro il 29% dei trattati), e così il tempo alla progressione (25,1 mesi versus i 15,3 dei trattati). Che significa ciò, e a che cosa sono dovute le differenze? In parte al carico mutazionale che, come è sempre più chiaro, rende i tumori più visibili al sistema immunitario. Ma probabilmente anche a molte altre ragioni a oggi sconosciute.
Per il momento quindi, anche se la FDA nel 2016 ha approvato il nivolumab per il carcinoma renale, è necessario valutare bene le singole situazioni, ricorda Curti. E soprattutto continuare a studiare le diverse risposte, fino a quando non si sarà capito del tutto perché alcuni pazienti rispondono bene e altri meno o per niente e perché la risposta completa sia ancora così insoddisfacente quale che sia la terapia scelta.

Fonti:

Motzer R et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma
DOI: 10.1056/NEJMoa1712126
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1712126?query=recirc_curatedRelated_article

Brendan Curti. Immunotherapy in Advanced Renal Cancer — Is Cure Possible?
DOI: 10.1056/NEJMe1801682
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1801682

 

Il punto sulla tossicità da immunoterapia

Iniziano a farsi più definiti i contorni della tossicità associata alle immunoterapie, via via che diventano disponibili i dati di grandi studi che hanno coinvolto migliaia di pazienti e che spesso sono ancora in corso. Gli esperti del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York hanno fatto il punto in una metanalisi pubblicata sul British Medical Journal, nella quale sono stati presi in esame 13 studi condotti su tumori del polmone, della testa-collo, del rene, della vescica e sul melanoma e nei quali oltre 6.600 pazienti sono stati trattati o con inibitori del checkpoint PD1 e del suo ligando PD-L1 (nivolumab, pembrolizumab e atezolizumab) oppure con la chemioterapia, con terapie targeted o con entrambi.

I risultati confermano quanto segnalato in molti trial clinici e ormai noto a chi ricorre a questi anticorpi: la tossicità c'è, ma ha caratteristiche diverse da quelle delle terapie di riferimento perché dipende direttamente dall'azione sul sistema immunitario, e in generale è meno grave rispetto alle cure tradizionali.
In particolare, come atteso le reazioni organo-specifiche sono state abbastanza rare, e per lo più di tipo immunitario: negli studi analizzati gli anticorpi hanno infatti dato luogo a ipotiroidismo (odds ratio 7,56, con un intervallo di confidenza compreso tra 4,53 e 12,61), polmonite (OR 5,37, CI: 2,73-10,56), colite (OR 2,88, IC: 1,30-6,37) o ipofisite (OR 3,38, CI: 1,02-11,08).
Per quanto riguarda gli effetti sistemici, invece, sono stati segnalati rash (OR 2,34, CI:2,73-10,56), fatigue (nel 32% dei trattati) e diarrea (nel 19%), tassi simili a quelli registrati nei controlli. Non ci sono stati eventi muscoloscheletrici degni di nota, anche se non sono mancati dolori agli arti e alla schiena.

Nei primi anni di utilizzo, spesso sperimentale, degli inibitori dei checkpoint, ci sono stati diversi decessi dovuti proprio alla specifica tossicità di queste terapie, allora poco conosciuta e quindi non trattata nel modo adatto. Tuttavia, via via che l'immunoterapia entra nella pratica clinica anche i suoi effetti tossici stanno diventando familiari, e per questo sono previsti e trattati tempestivamente, al punto che i decessi sono ormai quasi scomparsi. E' comunque necessario continuare a studiare e descrivere le singole tossicità, per delineare quadri sempre più dettagliati e prevenire ogni possibile evento negativo, soprattutto in coloro che sono destinati a rispondere a questo tipo di cura.

Fonte:

Baxi S et al. Immune-related adverse events for anti-PD-1 and anti-PD-L1 drugs: systematic review and meta-analysis
BMJ 2018; 360 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k793 (Published 14 March 2018)
https://www.bmj.com/content/360/bmj.k793

 

Tre o sei mesi per la chemioterapia adiuvante del colon? IDEA fornisce una risposta

Qual è la durata ottimale della chemioterapia adiuvante per il carcinoma del colon in stadio III, tre o sei mesi? Questa la domanda cui voleva rispondere la meta-analisi IDEA (da International Duration Evaluation in Adjuvant Chemotherapy), cui hanno partecipato anche ricercatori italiani, e i cui risultati sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine. Quanto emerso ha rivelato che la realtà è meno schematica del previsto, e confermato l'importanza proprio di questo genere di sperimentazioni, che possono permettere di razionalizzare le cure riducendone la frequenza e l'impatto organizzativo ed economico sui servizi.

Nello studio, lanciato nel 2007, sono stati analizzati oltre 12.800 pazienti operati per un carcinoma del colon nell'ambito di sei trial specifici svoltisi in 12 paesi di Nord America, Asia ed Europa, e sottoposti alla chemioterapia con schema FOLFOX oppure CAPOX per tre o sei mesi. I risultati dell'analisi suggeriscono una lieve ma significativa superiorità dei 6 mesi di terapia rispetto ai 3. In alcuni sottogruppi, tuttavia, e in particolare nei pazienti con neoplasia meno avanzata, (con un tumore T1, T2 o T3 e N1) e nel caso dell'utilizzo del regime CAPOX i tre mesi, non sono inferiori ai sei: la sopravvivenza a tre anni è rispettivamente del 83,1%, contro l'83,3%. Quando invece il tumore è a rischio più alto (e cioè T4, N2 o entrambi), lo schema a sei mesi è associato a una sopravvivenza a tre anni del 64,4%, contro il 62,7% dei tre mesi.

Secondo gli autori, poi, sono importanti anche le caratteristiche del tumore: tanto maggiore sono la sua profondità e il numero di linfonodi coinvolti, meno è prudente rischiare con un accorciamento della chemioterapia.
Sei mesi di chemioterapia rimangono quindi lo standard da utilizzare nella maggior parte delle situazioni. Una corretta informazione dei pazienti e lo sforzo di personalizzazione delle scelte cliniche possono rendere ottimale il bilancio tra costi (durata del trattamento e tossicità) e benefici (rischio di ricaduta e sopravvivenza) e consentire la modifica della durata del trattamento in alcune situazioni.

Fonti:

Grothey A et al. Duration of Adjuvant Chemotherapy for Stage III Colon Cancer. N Engl J Med 2018; 378:1177-1188
DOI: 10.1056/NEJMoa1713709
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1713709?query=featured_home

Richard Schilsky. A New IDEA in Adjuvant Chemotherapy for Colon Cancer. N Engl J Med 2018; 378:1242-1244
DOI: 10.1056/NEJMe1800419
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1800419?query=recirc_curatedRelated_article


 


 

La checklist dell'ASCO per i Clinical Pathways

I Percorsi Diagnostico-Terapeutici Assistenziali (PDTA) sono programmi di presa in carico del paziente oncologico in tutta la traiettoria della sua malattia, finalizzati alla realizzazione delle migliori pratiche cliniche sia evidence- che value-based. Negli ultimi anni si è assistito a una rapida proliferazione dei PDTA, grazie ai quali gli oncologi possono programmare un'assistenza di alta qualità prevedendone la potenziale efficacia tramite l'adozione di specifiche checklist studiate ad hoc. Anche  ASCO, in un articolo pubblicato sul Journal of Oncology Practice, ha reso nota la sua " Valutazione dei programmi di percorsi clinici oncologici", articolata su tre momenti fondamentali: sviluppo, implementazione e utilizzo e analisi degli esiti.

La prima parte è mirata all'individuazione della qualità delle indicazioni, con domande, tra l'altro, sugli esperti che le hanno elaborate, sull'aderenza all'evidence-based medicine, sulla centralità del paziente e sulla completezza di quanto consigliato. La seconda parte è incentrata sull'applicabilità delle linee guida; si chiede, tra l'altro: sono chiare? sono costo-efficaci e adeguate rispetto alla tecnologia disponibile? Infine, la terza sezione è relativa all'analisi degli esiti: gli effetti delle linee guida devono essere misurabili e devono aiutare a individuare spazi di continui miglioramenti.

Per ogni parte sono previste tre possibili risposte: le indicazioni incontrano totalmente, in parte o per nulla i criteri ASCO, e offrono quindi la possibilità di una valutazione rapida e chiara.
In generale, quindi, le diverse voci aiutano gli oncologi a verificare se un percorso soddisfi o meno i criteri ASCO, ma rappresenta anche un modello di riferimento cui ispirarsi per iniziative similari in Italia.

Fonti:

Daly B et al. Oncology Clinical Pathways: Charting the Landscape of Pathway Providers. DOI: 10.1200/JOP.17.00033 Journal of Oncology Practice 14, no. 3 (March 2018) e194-e200. http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JOP.17.00033

Evaluation Oncology Clinical Pathways Programs. 2_2018-ASCO-Clinical-Pathways-Checklist.pdf
 

Mantenere i capelli del paziente è una cura

I dispositivi per raffreddare il cuoio capelluto durante la somministrazione della chemioterapia hanno dimostrato di essere efficaci nel prevenire l'alopecia in una quota di pazienti e con alcuni farmaci chemioterapici. Il loro uso dovrebbe quindi diffondersi. E' questo il messaggio contenuto in una revisione  accompagnata da un editoriale di commento  pubblicata sul Journal of Oncology Practice, nella quale si fa il punto sugli studi controllati condotti negli ultimi anni e, in particolare, su tre di essi, che hanno coinvolto un totale di circa 400, tra pazienti trattate e controlli. In tutti e tre lo schema è stato simile: il casco è stato applicato a donne con carcinoma mammario metastatico 90 minuti prima della terapia, tenuto durante la somministrazione del farmaco e poi successivamente per 90 - 120 minuti e alla fine l'effetto protettivo si è visto soprattutto nelle donne sottoposte a tassani. La prevenzione dell'alopecia ha riguardato una quota variabile tra il 50% e l'80% circa delle pazienti (con il paclitaxel si arriva anche al 100%), mentre per le pazienti curate con antracicline l'effetto è stato inferiore, e pari a una conservazione compresa tra il 16 e il 43%;. Gli effetti collaterali dell'applicazione del freddo sono stati molto modesti e consistenti soprattutto in un lieve dolore che le pazienti hanno definito sopportabile e transitorio.

I dispositivi approvati dalla FDA sono due, e quasi tutti i centri statunitensi ormai offrono la possibilità di utilizzarli: quando non lo fanno - si legge nell'editoriale firmato da Julie Nangia, del Baylor College of Medicine di Houston, in Texas - possono perdere pazienti a favore di chi lo offre.
Poiché il mantenimento della capigliatura incide sulla qualità di vita e il benessere psicosociale - concludono invece gli autori dello studio, oncologi del Tausser Cancer Institute di Cleveland, in Ohio, l'utilizzo di questi dispositivi dovrebbe titolo far parte del programma di cura, e non solo proposto a fini estetici.

Fonti:

Megan Kruse and Jame Abraham. Management of Chemotherapy- Induced Alopecia With Scalp Cooling.
DOI: 10.1200/JOP.17.00038 Journal of Oncology Practice 14, no. 3 (March 2018) 149-154.
http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JOP.17.00038

Julie Nangia. Quality of Life Matters: It Is Time to Integrate Scalp Cooling in Routine Clinical Practice.
DOI: 10.1200/JOP.18.00033 Journal of Oncology Practice 14, no. 3 (March 2018) 157-158.
http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JOP.18.00033