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La Medicina "incrementale": una sfida per l'oncologia

Su un recente numero dell'Internazionale è apparso un interessante articolo di Atul Gawande sul tema della medicina "incrementale". L'articolo originale era stato pubblicato sul "The New Yorker" a ottobre. Il tema, che viene applicato alla medicina generale, ha però delle forti assonanze con il mondo dell'oncologia e con quello che tutti noi sperimentiamo nel lavoro di ogni giorno. L'autore, chirurgo ormai noto per la pubblicazione di libri di successo, spiega in modo plastico il significato di una medicina che si applica nel tempo e che, attraverso aggiustamenti "incrementali" arriva a precisare una diagnosi o a individuare la più corretta terapia per il malato. "Tutte le decisioni sono provvisorie e soggette a continui aggiustamenti. Nella medicina il successo è determinato da una serie di passaggi graduali, che producono progressi duraturi" scrive Gawande.

L'esempio che viene raccontato è quello di un paziente emicranico, con un disturbo invalidante e refrattario ad ogni terapia, che si rivolge ad un centro specializzato. Non gli vengono proposte terapie miracolose, ma viene innanzitutto ascoltato e, sulla base del suo racconto, gli vengono assegnati un insieme di farmaci e un successivo controllo. La terapia non funziona, ma nell'incontro successivo viene modificata e, nel tempo, dopo una serie di aggiustamenti, le crisi emicraniche cominciano a ridursi in intensità e frequenza. Dopo molti mesi arrivano a dileguarsi e il paziente riprende una vita che non aveva più sperato di avere. Questo esempio viene messo in contrapposizione alla medicina "per acuti", per antonomasia quella che viene richiesta nel "pronto soccorso", o a quella tipica delle branche chirurgiche, quella in cui l'intuizione del medico insieme all'innovazione tecnologica e all'uso di farmaci "miracolosi" individua il problema e lo risolve.

È una medicina che non può utilizzare il "tempo" nel processo di cura e in cui il paradigma è l'individuazione del problema e l'applicazione immediata della soluzione. L'oncologia appartiene al mondo della medicina incrementale e vale la pena che ce ne ricordiamo ogni tanto: nonostante la dilagante innovazione, nella maggior parte dei casi procediamo per tentativi e dobbiamo diventare capaci di utilizzare il "tempo". È proprio il "tempo" il nostro principale alleato, l'elemento che dobbiamo imparare ad usare e a valorizzare come strumento di cura. Difficilmente un nostro trattamento "funziona" da subito e difficilmente funziona senza successivi e pazienti aggiustamenti. Sono rari i malati che, inquadrati in una prima visita e indirizzati ad una terapia oncologica, poi possiamo permetterci di non vedere più. Se succede è in genere perché hanno trovato qualcuno che, meglio di noi, è stato loro vicino, li ha ascoltati, ha dato loro qualche consiglio, ha fatto qualche cambiamento della terapia o ha suggerito un comportamento diverso. Si tratta spesso di piccoli aggiustamenti ma che possono avere una ricaduta decisiva sul percorso clinico. Il principio vale per le terapie oncologiche ma è altrettanto vero per molte altre situazioni: pensiamo all'impostazione della terapia del dolore e alla necessità che abbiamo di modificarla rapidamente e ripetutamente prima di ottenere l'effetto voluto.

E se questo è l'ambito in cui lavoriamo, se questa è la medicina che "funziona", l'organizzazione del nostro lavoro deve prevedere la possibilità di incontrare ripetutamente il malato. Perché diventiamo alleati del fattore "tempo" dobbiamo creare le condizioni di accessibilità sia fisica che mentale. Aprire le porte invece che chiuderle. Fare ogni sforzo per garantire continuità e costanza di riferimento. Occorre poi che abbiamo la pazienza di accettare i tempi lunghi della cura, i suoi fallimenti. Prendere coscienza della necessità di non arrenderci di fronte all'inefficacia e decidere di non rinunciare a provare ancora.

Gianmauro Numico
Vice Presidente CIPOMO

Il trastuzumab supera la prova degli otto anni: Nessun danno sul cuore

Il trastuzumab non ha conseguenze negative sulla funzionalità cardiaca delle donne che si sottopongono a una terapia con antracicline o taxani per la cura di un carcinoma mammario HER2 positivo. Questa la rassicurante conclusione di uno studio pubblicato sul Journal of Clinical Oncology dagli aderenti al gruppo NRG Oncology/NSABP B-31. E si tratta davvero di dati positivi, perché ottenuti dopo aver analizzato la situazione di oltre 400 donne, 110 delle quali di controllo e 397 trattate, per una media di 8,8 anni.

In particolare, il 4,5% delle donne del gruppo di controllo e il 3,4% di quelle trattate con trastuzumab ha avuto più del 10% di diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra dai valori basali a un valore inferiore al 50%, con parametri peggiori (in base all'indice Duke Activity Status Index o DASI) via via che cresceva l'età e in caso di assunzione di farmaci antipertensivi, di malattie cardiache, di iperlipidemia, ma non di assunzione di trastuzumab. Tutto ciò porta dunque a concludere che non c'è un danno cardiaco attribuibile al monoclonale, a fronte di una sopravvivenza di queste pazienti a dieci anni superiore all'84%.

Il dato è importante anche perché rappresenta uno dei primi su un intervallo di tempo così lungo e derivante da uno studio progettato ad hoc, ed è fondamentale proprio perché la sopravvivenza si allunga, ed è indispensabile poter assicurare una buona funzionalità cardiaca a coloro che si sottopongono a terapie con farmaci che hanno una cardiotossicità acuta. La quale, però, evidentemente non è aggravata dal trastuzumab ed è destinata a rientrare, a meno che non ci siano sofferenze cardiache preesistenti o fattori di rischio diversi.
Infine, lo studio convalida il questionario DASI come strumento utile per il monitoraggio della funzionalità cardiaca di queste pazienti.

Fonte:

Ganz P et al. Long-Term Follow-Up of Cardiac Function and Quality of Life for Patients in NSABP Protocol B-31/NRG Oncology: A Randomized Trial Comparing the Safety and Efficacy of Doxorubicin and Cyclophosphamide (AC) Followed by Paclitaxel With AC Followed by Paclitaxel and Trastuzumab in Patients With Node-Positive Breast Cancer With Tumors Overexpressing Human Epidermal Growth Factor Receptor 2
DOI: 10.1200/JCO.2017.74.1165 Journal of Clinical Oncology 35, no. 35 (December 2017) 3942-3948.
http://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2017.74.1165#affiliationsContainer

 

Inibitori chinasici di terza generazione: più efficacia, minore tossicità per il NSCLC avanzato

L'inibitore chinasico di terza generazione osimertinib può assicurare, ai pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato positivo all'EGFR, un'efficacia migliore rispetto a quelli classici (della generazione precedente) quali gefitinib ed erlotinib, con una tossicità inferiore.

Lo si evince dai risultati dello studio FLAURA, coordinati dagli oncologi dell'Ospedale Gustave Roussy di Parigi e pubblicati sul New England Journal of Medicine, nel quale oltre 550 pazienti naive sono stati randomizzati a ricevere l'osimertinib (alla dose di 80 mg die) oppure la terapia standard (250 mg die di gefitinib o 150 di erlotinib). Alla fine il tempo alla progressione è stato di 18,9 mesi con il farmaco nuovo, e di 10,2 mesi con quelli di controllo: una differenza notevole, confermata da un hazard ratio alla progressione o alla morte di 0,46. I tassi di risposta sono stati simili e pari, rispettivamente, all'80% e al 76%, ma ciò che è stato molto diverso è stata la durata della stessa: 17,2 mesi con l'osimertinib e 8,5 mesi con gli inibitori tradizionali. Non ci sono ancora i dati definitivi sulla sopravvivenza globale, ma i tassi a 18 mesi sono pari all'83% con osimertinib e al 71% con gli altri. Per quanto riguarda la tossicità, la piccola molecola ha dimostrato di avere un profilo buono: gli eventi avversi di grado 3 o 4 sono stati infatti più frequenti nei pazienti del gruppo di controllo (45% versus il 34% di quelli trattati con il nuovo farmaco).

In definitiva, quindi, l'osimertinib, che agisce bloccando in modo irreversibile la chinasi del recettore dell'EGF anche in caso di mutazioni che predispongono alla resistenza quali T790M, e che viene somministrato per via orale, ha un'efficacia superiore alle terapie di riferimento, e una tossicità migliore. Ora si attendono i dati definitivi, ma come ha sottolineato Sanjay Popat dell'Imperial College di Londra nell'editoriale di commento, i pazienti con NSCLC avanzato positivo all'EGFR potrebbero presto disporre di una terapia in più, efficace e sicura, soprattutto quando il loro profilo genetico, oggi determinato sempre di più al momento della diagnosi, risponde ad alcuni specifici criteri.

Fonti:

Soria J-C et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018; 378:113-125January 11, 2018DOI: 10.1056/NEJMoa1713137
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1713137

Popat S et al. Osimertinib as First-Line Treatment in EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018; 378:192-193January 11, 2018DOI: 10.1056/NEJMe1714580
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1714580

 

La chemioterapia neoadiuvante nel carcinoma ovarico allunga la vita

La chemioterapia neoadiuvante diminuisce sensibilmente la mortalità nel tumore epiteliale dell'ovaio. A dimostrarlo è uno studio pubblicato sul British Medical Journal e condotto dagli oncologi del Massachussetts general Hospital di Boston in due tipi di aree degli Stati Uniti: alcune, come il New England, nelle quali essa è stata rapidamente adottata e somministrata alle pazienti con un incremento del 25% nei due anni presi in esame, e altre, come le zone dell''Atlantico del Sud, nelle quali nulla è cambiato nella pratica clinica, nonostante i benefici delle potenzialità di tale tipo di terapia siano stati dimostrati ormai da tempo.

In particolare, gli autori hanno preso in considerazione i dati di oltre 6.000 donne con un tumore epiteliale in stadio 3C o 4, oltre 1.100 delle quali delle zone denominate NACT (da NeoAdjuvant ChemoTherapy) e oltre 4.800 di quelle di controllo, diagnosticate tra il 2011 e il 2012, e hanno così visto che, confrontando la mortalità del 2012 con quella del 2011, tra le prime si era ottenuto un calo del 19%, mentre tra le seconde nulla era cambiato. Inoltre la mortalità a 90 giorni  dall'intervento era diminuita in misura più significativa tra le prime, passando dal 7 al 4% (contro un leggero abbassamento, dal 5 al 4,3% tra le seconde), così come la proporzione di donne che non erano state operate né sottoposte a chemioterapia, passata dal 20 al 17,4% nelle zone NACT, contro un leggero aumento (dal 19 al 19,5%) di quelle di controllo; anche sottoponendo i dati a una serie di correzioni, inserendo gli andamenti temporali ed effettuando analisi incrociate, il vantaggio per quanto riguarda la mortalità è rimasto sempre significativo.

La conclusione non può dunque essere che, a tre anni dalla diagnosi, l'adozione di una terapia neoadiuvante assicura un allungamento della sopravvivenza alle donne con tumore ovarico epiteliale avanzato.

Fonte:

Melamed A et al. Effect of adoption of neoadjuvant chemotherapy for advanced ovarian cancer on all cause mortality: quasi-experimental study
BMJ 2018; 360 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.j5463 (Published 03 January 2018) Cite this as: BMJ 2018;360:j5463
http://www.bmj.com/content/360/bmj.j5463


 

Progressione dopo l'immunoterapia: che fare?

Che fare quando un paziente progredisce dopo una terapia con inibitori di checkpoint? Questa la domanda cui tenta di fornire una prima risposta un'analisi che ha messo insieme i dati di due studi nei quali un totale di 526 pazienti sono stati trattati con l'anti PD-1 nivolumab.

Come riportato su JAMA Oncology, 306 di loro (pari al 58%) sono andati in progressione, e 85 (cioè il 28% di quelli in progressione, e il 16% del totale) sono stati trattati ulteriormente (e chiamati TPB, trated beyond progression), cioè hanno ricevuto un'altra dose di nivolumab almeno 6 settimane dopo la progressione accertata con i criteri RECIST. Di costoro, 24 (e cioè il 28% del gruppo TBP, il 4,6% della popolazione in studio) ha avuto una riduzione delle lesioni superiore al 30%, con una tossicità simile a quella dei pazienti non TPB.

Come fanno notare gli autori dell'editoriale di commento, questi dati indicano che la possibilità di risposta dopo progressione è molto bassa ( meno del 5% dei casi) e probabilmente non giustifica l'impiego di questi farmaci routinariamente dopo che una progressione di malattia è stata documentata. Del resto, dati non molto diversi si sono visti anche con malati di carcinoma polmonare non a piccole cellule (7% di risposte al nivolumab tra i TPB in un trial, 8,3% in un altro) e con quello renale (4,9% di risposte tra i TPB). I casi per i quali avrebbe senso proseguire la terapia sono quelli in cui la documentazione radiologica di progressione non si associa alla comparsa di nuovi sintomi o al peggioramento delle condizioni generali. Contrariamente a quanto ritenuto finora, solo di rado proseguire l'immunoterapia oltre la progressione produce benefici.
Bisognerà condurre ancora molti studi per verificare la durata ottimale terapia e le possibili associazioni o sequenze con altri agenti. Nel frattempo la prosecuzione del trattamento dovrebbe quindi essere riservata soltanto a pazienti che non presentino deterioramento delle condizioni generali o progressione sintomatica della malattia.

Fonti:

Long G et al. Nivolumab for Patients With Advanced Melanoma Treated Beyond Progression
Analysis of 2 Phase 3 Clinical Trials. JAMA Oncol. 2017;3(11):1511-1519. doi:10.1001/jamaoncol.2017.1588
https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2634503?utm_=jamaoncol.2017.1588&redirect=true

Blumenthal G et al. Treatment Beyond Progression With Immune Checkpoint Inhibitors—Known Unknowns. Published Online: June 29, 2017. doi:10.1001/jamaoncol.2017.1819
https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2634499?utm__source=articlePDF&utm_content=jamaoncol.2017.1819&redirect=true

 

Per migliorare la capacità prognostica è utile misurare infiammazione e sarcopenia

Infiammazione sistemica e sarcopenia sono buoni indicatori di prognosi nel carcinoma del colon retto non metastatico. Lo dimostra uno studio pubblicato su JAMA Oncology dai ricercatori del Kaiser Permanente Cancer Center di Oakland, in California, che hanno coordinato vari centri nordamericani nella raccolta di dati su un totale di 2.470 pazienti con tumori in stadio compreso tra 1 e 3, diagnosticati tra il 2006 e il 2011.

Per verificare il significato predittivo dei due parametri, gli autori hanno analizzato il livello di infiammazione attraverso il rapporto tra neutrofili e linfociti (NLR) nei 24 mesi precedenti la diagnosi (con una media di 3 misurazioni), e assunto come controllo i malati il cui NLR era meno di 3 (i valori superiori a 3 indicavano uno stato infiammatorio sistemico, correlati con una prognosi peggiore), e la sarcopenia con la TAC, valutando l'indice muscolo-scheletrico (cioè l'area di muscolo alla terza vertebra lombare diviso il quadrato dell'altezza); i due fattori (NLR e sarcopenia) erano messi in correlazione con la sopravvivenza. Alla fine è risultato che infiammazione cronica e sarcopenia erano comuni (presenti, rispettivamente, nel 46 e nel 44% dei pazienti), e che a un aumento dell'NLR corrispondeva una condizione di sarcopenia.

Inoltre entrambi, indipendentemente l'uno dall'altro, si sono rivelati buoni fattori prognostici e quando presenti insieme sono risultati associati a un rischio di morte doppio.
In conclusione, quindi, la copresenza di infiammazione e sarcopenia è un parametro prognostico attendibile, in grado di evidenziare una frazione di pazienti a prognosi peggiore. Inoltre, una migliore comprensione della relazione tra i due fenomeni potrebbe in futuro indicare nuove strade terapeutiche, oggi del tutto inedite. 

Fonte:

Cespedes Feliciano E et al. Association of Systemic Inflammation and Sarcopenia With Survival in Nonmetastatic Colorectal Cancer Results From the C SCANS Study
JAMA Oncol. 2017;3(12):e172319. doi:10.1001/jamaoncol.2017.2319 Published online August 10, 2017.
https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2648322?utm_campaign=content=jamaoncol.2017.2319&redirect=true