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Dalla teoria alla pratica: un viaggio ancora incompiuto

Un dibattito che è ricorrente in letteratura e che sta suscitando discussioni vivaci e espressioni di idee diverse ha per oggetto le modalità con cui passare dalle procedure scritte (linee guida, percorsi, raccomandazioni) alla pratica clinica. Oppure, per dirla in un altro modo: come è possibile che ciò che è scritto spesso nemmeno si conosca e quindi, ancor di più, si sia lontani dall'applicazione pratica, routinaria?

È chiaro che questa distanza tra la teoria e la pratica determina una complessiva fragilità del nostro lavoro, troppo spesso basato sull'abitudine, sulla piccola esperienza del singolo o di un gruppo, quando non su altre fonti ancora più pericolose (il sentito dire, il "forse l'ho letto da qualche parte", o cose del genere). La risposta a questo problema è nascosta nella profondità dei meccanismi di apprendimento, cioè nelle modalità che l'uomo possiede per imparare nuove competenze e nuove abilità. Come si scardinano le vecchie abitudini? Come si riesce a passare ad automatismi nuovi? E poi nella differenza tra il "sapere" (che consiste nell'acquisizione di competenze teoriche) e il "saper fare" (che è la capacità di applicare la teoria e far calare le conoscenze nel contesto appropriato). A tutto ciò si aggiunge una questione trasversale e minacciosa: il tempo che abbiamo a disposizione per il cambiamento. Perché, se potessimo disporre di ore, giornate per studiare, predisporre protocolli, raccogliere dati e analizzarli, forse lavorare con qualità sarebbe più facile. Ma noi dobbiamo imparare lavorando, senza poter mai interrompere il ritmo delle nostre giornate e sfruttando schegge di tempo che ci ricaviamo con fatica.  

La mia idea è che dobbiamo provare comunque a farlo: "saper fare" le cose salva vite umane e rende il nostro lavoro più facile (gli errori fanno perdere un sacco di tempo!). E lo possiamo fare orientando con decisione a questo scopo il nostro sistema di formazione (quanto tempo perdiamo a sentire sempre le stesse cose, o cose che non sono rilevanti per il nostro lavoro!) e trovando strumenti che ci costringano a seguire la strada corretta quando dobbiamo fare una scelta clinica. 

Ecco quelli che credo siano i capisaldi di un buon sistema di facilitazione del cambiamento:

  1. La valorizzazione di ciò che non funziona. Proteste, errori, ritardi, conflitti: è tutto materiale prezioso, da smontare, analizzare e trasformare in cambiamento.
  2. La definizione condivisa delle priorità: dobbiamo cioè avere chiaro che ci sono aspetti più importanti di altri (non possiamo cambiare tutto in una volta), e decidere insieme (magari sulla base dei problemi più ricorrenti) che dobbiamo migliorare. Tutto nasce dalla convinzione che non sia possibile lasciare le cose così come stanno.
  3. L'analisi delle conoscenze disponibili e la definizione delle scelte migliori. Questa è la cosa che sappiamo fare meglio, perché l'oncologia ci ha abituati a farlo. Lo facciamo abbastanza rapidamente e bene; abbiamo ormai molti strumenti per farlo.
  4. La ricostruzione e descrizione del processo virtuoso
  5. La messa in atto di strumenti che facciano passare il nuovo dalla conoscenza teorica alla spontaneità dell'abitudine. Dobbiamo fare in modo che il nuovo sia facile da attingere e applicare e che ci siano modalità per intercettare l'errore. Qui ci si deve concentrare su pochissime cose importanti che è necessario sapere, e farle entrare nella pratica in tutti i modi: riunioni di aggiornamento, manifesti, checklist, recall periodiche e altro ancora. In aviazione, il pilota, prima di iniziare il viaggio, deve verificare tutta una serie di condizioni e procedure obbligatorie, attraverso la compilazione di una checklist. Anche nel nostro lavoro possiamo applicare questi strumenti. Un altro sistema interessante, molto studiato in alcuni ambiti della medicina è costituito dai "bundles", cioè un numero limitato di regole che sono ritenute fondamentali per quel processo e che vengono disseminate in ogni ambiente e in ogni occasione formativa.
  6. E poi c'è il monitoraggio. Su alcune cose è indispensabile: un sistema di revisione della casistica e di analisi dei comportamenti. In medicina troppe volte ci si ferma alla definizione di procedure che rimangono inapplicate. È tempo di cambiare. Anche in questo caso basta poco: ma niente è più istruttivo della constatazione oggettiva della distanza dei propri comportamenti da quello che dovrebbe essere.

Le ricadute di un sistema sicuro  sono così rilevanti che non possiamo non decidere di affrontare questo percorso.

Gianmauro Numico
Vice Presidente CIPOMO

Glioblastoma: il bevacizumab non allunga la sopravvivenza rispetto alla sola lomustina

L'aggiunta di bevacizumab alla lomustina non apporta un beneficio ai pazienti colpiti da glioblastoma per quanto riguarda la sopravvivenza globale, mentre migliora la sopravvivenza libera da progressione.
E' anche una domanda sui parametri di approvazione e sull'impiego più appropriato il risultato dello studio di fase 3, denominato BELOB, pubblicato sul New England Journal of Medicine dagli oncologi dell'Ospedale Universitario di Heidelberg, in Germania, perché concretezza a ciò che viene ricordato fino dall'introduzione: l'antiangiogenesi è stato approvato per i pazienti in progressione da glioblastoma senza prove realmente convincenti della sua efficacia. Le quali, una volta cercate sul serio, hanno dato un responso piuttosto eloquente e tale da giustificare appunto alcune domande.

Nel dettaglio, 437 malati sono stati randomizzati in proporzione 2:1 a ricevere la combinazione di lomustina e bevacizumab oppure la sola lomustina, per un totale di tre e un ciclo da sei settimane, rispettivamente, e alla fine la sopravvivenza globale non ha mostrato differenze significative, essendo stata pari, nei due gruppi, a 9,1 e 8,6 mesi.
Al contrario, la sopravvivenza libera da progressione è stata migliore nei pazienti in combinazione, e cioè pari a 4,2 mesi, rispetto al mese e mezzo del gruppo di controllo. Non si sono registrate differenze nella qualità di vita o nelle funzioni neurocognitive, mentre ce ne sono state per quanto riguarda l'incidenza di tossicità di grado 3-4, emerse nel 63,6% dei pazienti trattati contro il 38,1% di quelli di controllo.
Secondo gli autori questi dati dovrebbero imporre una riflessione soprattutto negli Stati Uniti, dove il bevacizumab si è imposto nel glioblastoma alla prima progressione (mentre in Europa è più utilizzato in senso palliativo), perché il monoclonale può assicurare un beneficio in termini di sintomi, ma non di sopravvivenza globale.

Fonte:

Wick W et al. Lomustine and Bevacizumab in Progressive Glioblastoma. N Engl J Med 2017; 377:1954-1963November 16, 2017DOI: 10.1056/NEJMoa1707358
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1707358

 

Nel polmone arrivano anche gli anti PD-L1

Per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ci potrebbe essere presto un'arma in più proveniente dall'immunoterapia: l'inibitore del checkpoint PD-L1 durvalumab, che nello studio di fase 3 PACIFIC appena pubblicato sul New England Journal of Medicine dagli oncologi del Lee Moffit Cancer Center di Tampa, in Florida, ha mostrato tutta la sua efficacia in oltre 700 malati in stadio III sottoposti a chemioradioterapia e non in progressione.

I partecipanti sono stati randomizzati (in proporzione 2:1) a ricevere il monoclonale o un placebo ogni 2 settimane per 12 mesi, e alla fine tanto gli endpoint primari quanto quelli secondari hanno fatto emergere la superiorità dell'immunoterapia. I trattati hanno infatti avuto una sopravvivenza libera da progressione (PFS) pari a 16,8 mesi, contro i 5,6 mesi dei controlli, un tasso di PFS a 12 mesi pari al 55,9%, contro il 35,3% dei controlli e un tasso a 18 mesi, sempre di PFS, del 44,2%, versus il 27,0% dei pazienti sottoposti a placebo.

Anche le percentuali di risposta sono state significativamente diverse: 28,4% con durvalumab, 16,0% per il placebo, e la durata mediana della risposta a 18 mesi è stata più lunga: 72,8% versus 46,8%. Analogamente, il tempo al decesso o alla comparsa di metastasi a distanza sono stati pari a 23,2 mesi per il durvalumab e a 14,6 mesi per i controlli. Come atteso, gli eventi di grado 3 e 4 sono stati più frequenti tra i pazienti sottoposti a immunoterapia (29,9% versus 26,1%) e sono stati soprattutto polmoniti, e lo stesso per i tassi di abbandono, che sono stati del 15,4% nel gruppo di trattamento e del 9,8% di quello di controllo.
Scontata quindi la conclusione degli autori: l'anti PD-L1 assicura un netto favore rispetto al placebo, mantenendo un profilo di sicurezza in linea con le attese.

Fonte:

Antonia S et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer
N Engl J Med 2017; 377:1919-1929November 16, 2017DOI: 10.1056/NEJMoa1709937
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1709937

 

Una speranza per i tumori gestazionali chemioresistenti

L'immunoterapia, e in particolare l'inibitore del checkpoint PD-1 pembrolizumab, potrebbe rivelarsi decisiva in una classe di tumori rari contro i quali, finora, c'era ben poco da fare: quelli gestazionali che diventano resistenti alla chemioterapia. Lancet ha infatti pubblicato una lettera degli oncologi dell'Imperial College di Londra che riporta i casi di quattro donne, tre delle quali curate da loro e una in Svezia dai colleghi del Karolinska Instituite di Stoccolma, che va in questa direzione.

Le donne avevano tutte un'elevata espressione di PD-1 nei tumori e nelle metastasi, e tre su quattro una massiccia infiltrazione di linfociti nelle masse; trattate con diversi cicli, queste stesse tre hanno risposto ottenendo una regressione di malattia, mentre la paziente che non aveva infiltrazione non ha risposto. Tra le caratteristiche delle responder, inoltre, vi era l'elevata espressione di HLA-G, fatto che suggerisce che probabilmente, in queste situazioni, il PD-1 giochi un ruolo più ampio rispetto a quello degli altri tumori, vista la natura particolare della condizione immunitaria in cui nasce la malattia, che prevede la tolleranza verso gli antigeni paterni mediata proprio da PD-1, tra gli altri.

Questo gruppo di tumori ne comprende molti e di diverso tipo: dalle lesioni pretumorali come i nevi idatiformi al coriocarcinoma fino ai tumori trofoblastici ed epitelioidi a localizzazione placentare, e colpisce 18.000 donne a livello globale. Di solito queste neoplasie rispondono alla chemioterapia, ma in percentuali di casi che vanno dallo 0,5 al 5% sono o diventano resistenti, e mortali: per questi casi c'è bisogno di approcci nuovi.
Gli autori lamentano le difficoltà economiche avute nello sperimentare il pembrolizumab in questi tumori, non previste nei trial in corso, ma per i quali oggi, proprio grazie ai loro dati, è in corso un'indagine da parte delle autorità sanitarie britanniche.  E concludono sottolineando che anche se quattro casi non sono di certo sufficienti, i presupposti teorici (relativi alla condizione immunologica) per approfondire sono più che solidi.

Fonte:

Ghorani E et al. Pembrolizumab is effective for drug-resistant gestational trophoblastic neoplasia
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32894-5
http://thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(17)32894-5/fulltext

Robot versus laparoscopia: più costi e nessun beneficio

La chirurgia robotica negli ultimi anni ha conquistato un numero crescente di specialisti e di pazienti. Ma è realmente vantaggiosa? In ambito oncologico non sempre, soprattutto se confrontata con quella laparoscopica, come dimostrano due studi usciti nelle ultime settimane su JAMA, accompagnati da un editoriale di commento.

Nel primo 471 pazienti con carcinoma rettale sono stati randomizzati all'intervento laparoscopico oppure robotico, in entrambi i casi con intento curativo; il risultato è stato che non sono emerse differenze negli outcome primari quali la necessità di un intervento tradizionale (verificatasi nell'8,1% dei pazienti operati in laparoscopia e nel 12,2% di quelli operati con il robot) e in nessuno degli outcome secondari tra i quali la mortalità, la qualità di vita, la positività dei margini. Il tempo medio dell'intervento è risultato di 37,5 minuti più lungo con il robot, e i costi sono stati maggiori di 1.132 dollari a paziente. Conclusione: nessun vantaggio con il robot.

Nel secondo studio l'intervento era una nefrectomia radicale, anche qui eseguita in laparoscopica (n= 5.180) o con il robot (n= 18.573) tra il 2003 e il 2015 (periodo nel quale le seconde sono passate dall'1,5 al 27% del totale). Alla fine non è emerso alcun vantaggio clinico per il robot (per esempio nelle complicanze, nella necessità di trasfusioni), si è rischiato più spesso un intervento di più di 4 ore e i costi, nei 90 giorni successivi, sono stati maggiori di 2.678 dollari a paziente.

Secondo Jason Wright, del Columbia University College of Physicians and Surgeons di New York, autore dell'editoriale di commento, considerando tanto i costi complessivi quanto gli outcome clinici è improbabile che le procedure robotiche apportino un reale beneficio, almeno in alcuni casi come quelli descritti nei due studi, e anche se le innovazioni tecnologiche aiuteranno a comprimere i costi globali, è necessario valutare sempre le proposte con un approccio high-quality e poi applicare con scrupolo quanto emerso dalle valutazioni che tengono conto di tutte le variabili.

Fonti:

Jayne D et al. Effect of Robotic-Assisted vs Conventional Laparoscopic Surgery on Risk of Conversion to Open Laparotomy Among Patients Undergoing Resection for Rectal CancerThe ROLARR Randomized Clinical Trial
JAMA. 2017;318(16):1569-1580. doi:10.1001/jama.2017.7219
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2658320?widget=personalizedcontent&previousarticle=2658297

Jeong IG et al. Association of Robotic-Assisted vs Laparoscopic Radical Nephrectomy With Perioperative Outcomes and Health Care Costs, 2003 to 2015
JAMA. 2017;318(16):1561-1568. doi:10.1001/jama.2017.14586
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2658321?widget=personalizedcontent&previousarticle=2658297

Jason Wright. Robotic-Assisted SurgeryBalancing Evidence and Implementation
JAMA. 2017;318(16):1545-1547. doi:10.1001/jama.2017.13696

 

Il controllo assiduo dei sintomi è meglio degli esami programmati

Nella gestione della sorveglianza del tumore al polmone, l'adozione di un sistema computerizzato di monitoraggio allunga la vita rispetto al programma tradizionale di controlli attraverso le TAC. Lo dimostra uno studio randomizzato condotto da diversi gruppi di oncologi francesi coordinati da quelli dell'Institut Inter-régional de cancérologie Jean Bernard di Le Mans, in Normandia, i cui esiti sono stati pubblicati sul Journal of the National Cancer Institute.

Nel trial infatti 121 pazienti con malattia in stadio III o IV e nessun segno di progressione sono stati randomizzati a due sistemi di follow up: nel primo i partecipanti erano invitati a riferire dei propri sintomi ogni settimana, attribuendo a ciascuna delle voci indicate un punteggio; il sistema avvisava in tempo reale via email l'oncologo in caso venissero soddisfatti alcuni requisiti. Nel secondo, invece, i malati erano sottoposti a TAC ogni 3 o 6 mesi, in base allo stadio, come da linee guida.

I pazienti sono stati seguiti tra il 2014 e il 2016 per una media di 9 mesi e hanno avuto una sopravvivenza globale mediana di 19 mesi nel caso del monitoraggio attraverso l'algoritmo, e di 12 mesi nel caso di quello classico. Inoltre, il PS al momento dell'individuazione della progressione si è rivelato assai migliore per i malati del gruppo di trattamento: era infatti compreso tra 0 e 1 nel 75,9% dei pazienti, contro il 32,5% di quello di controllo. Un andamento analogo si è poi visto anche per quanto riguarda le terapie: nel 72,4% dei pazienti del gruppo dell'algoritmo è stata intrapresa quella migliore, fatto verificatosi solo nel 32,5% degli altri, a causa delle scadute condizioni di salute. La conclusione è stata dunque che l'aiuto di un sistema basato su un algoritmo che sia in grado di seguire l'evoluzione della malattia su base settimanale è più efficace nell'individuare precocemente una progressione, e permette quindi di curare meglio il paziente, allungando la sopravvivenza rispetto alle sole TAC periodiche.

Fonte:

Denis F et al. Randomized Trial Comparing a Web-Mediated Follow-up With Routine Surveillance in Lung Cancer Patients. JNCI J Natl Cancer Inst (2017) 109(9): djx029 doi: 10.1093/jnci/djx029
https://academic.oup.com/jnci/article-abstract/109/9/djx029/3573360?r=fulltext