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Buona, pulita e giusta

Lavoro come oncologo da oltre 25 anni: nel tempo il nostro lavoro e le problematiche che dobbiamo quotidianamente affrontare sono profondamente cambiati. Abbiamo vissuto e stiamo vivendo tempi di grande evoluzione delle conoscenze scientifiche, la biologia molecolare è finalmente uscita dai laboratori per entrare nei reparti, la ricerca sui nuovi farmaci è tumultuosa e, almeno in taluni ambiti, i vantaggi per i pazienti sono di grande rilevanza, talora rivoluzionari. Nel tempo le richieste di assistenza dei pazienti, il loro livello di coinvolgimento, le loro conoscenze (sebbene ancora troppo spesso confuse da quanto recepito sulla "rete") sono cambiati e richiedono al medico in generale e allo specialista oncologo in particolare, sempre più competenze relazionali e di comunicazione, e sempre più tempo. Tutta la medicina sta rapidamente evolvendo e nei prossimi anni la velocità dei cambiamenti potrebbe assumere un andamento esponenziale.

Un'analoga evoluzione/rivoluzione non si è purtroppo realizzata nell'organizzazione delle nostre attività e se la crisi economico-finanziaria dell'ultimo decennio ha certamente inciso e continua a farlo, sarebbe riduttivo attribuire solo a questa i ritardi che abbiamo accumulato nell'adeguare le nostre organizzazioni alle necessità della nuova medicina e all'evoluzione dei tempi. I sistemi sanitari faticano a stare al passo e molti problemi sono irrisolti: è evidente la disomogeneità dei servizi offerti nelle diverse parti del Paese e spesso anche all'interno della stessa Regione, il ricambio nei nostri ospedali procede a rilento e un'intera generazione di giovani colleghi rimane in condizioni di precariato, i sistemi informatici sono spesso obsoleti e la comunicazione tra Ospedali, anche vicini fra loro, è inadeguata ai tempi, gli strumenti messi in campo per governare l'inappropriatezza sono spesso poco efficaci e tolgono eccessivo tempo all'assistenza, il solco che divide le direzioni aziendali da chi lavora in prima linea, invece di dissolversi, si fa sempre più ampio in molte realtà del Paese. Questi e diversi altri problemi rischiano di compromettere la futura tenuta del nostro Sistema Sanitario che, tuttavia, è vivo e vitale e dimostra ogni giorno la sua profonda ragione di essere. Sempre più forte devono dunque concretizzarsi il sostegno e il contributo di tutti e di chi, come noi, ha la responsabilità di direzione di strutture oncologiche ospedaliere. Penso che su questo fronte il CIPOMO possa essere un punto di riferimento efficace, la cui solidità deriva dai valori condivisi e dal patrimonio di esperienze maturate sul campo.

Da 8 anni dirigo una struttura semplice dipartimentale dedicata ai tumori mammari e ginecologici presso l'Azienda Ospedaliero-Universitaria S. Orsola di Bologna, dove sono nato e cresciuto professionalmente.
Da quest'anno, grazie all'aggiornamento dello statuto e delle regole per l'ammissione, sono membro di CIPOMO: sono molto grato al Direttivo di avermi dato la possibilità di portare anche il mio contributo e penso sia stato saggio allargare la partecipazione a CIPOMO anche a chi, come me, non dirige un'unità formalmente riconosciuta come complessa. In realtà questa struttura semplice dipartimentale ha una storia paradigmatica che vale la pena di raccontare brevemente, perché  rappresentativa di tante altre realtà. ╚ nata nel 2008 dal "declassamento" di un'unità operativa complessa di oncologia medica, della quale ha mantenuto tutto il personale (7 oncologi a tempo indeterminato, una caposala e 14 infermieri, oltre al personale socio-sanitario e amministrativo) e rispetto alla quale ha triplicato i volumi di attività (con un budget per spesa farmacologica di oltre 7 milioni di euro), grazie anche a 3 oncologi e 5 data-manager arruolati con contratti libero-professionali finanziati da proventi degli studi clinici.

L'altra UOC di Oncologia medica ospedaliera del nostro Policlinico, dopo oltre 40 anni, è stata recentemente assorbita dall'Università. Sono un sostenitore della collaborazione a 360 gradi e non penso sia utile la contrapposizione tra Ospedale e Università: osservo tuttavia la necessità di bilanciare i meccanismi che regolano le carriere universitarie e penso vadano ripensati i parametri bibliometrici come principale strumento di misura del valore delle giovani generazioni (publish or perish): il buon senso clinico, la capacità di relazione con i pazienti, la capacità di fare squadra non vengono misurati dall' impact factor, ma sono fondamentali per la buona medicina, che vuol dire buona assistenza, ma vuol dire anche buona ricerca, che da questi valori non può prescindere se non vuole essere solo mera pubblicazione di dati scientifici. In questo i primari ospedalieri possono e debbono far sentire la loro voce. Certamente le aziende ospedaliero-universitarie sono realtà peculiari, ma le oncologie mediche ospedaliere con il loro ruolo di riferimento fondamentale e irrinunciabile nei percorsi clinico-assistenziali a favore dei Pazienti oncologi vanno tutelate anche in contesti diversi e mi aspetto che il CIPOMO sappia farlo, vigilando attentamente e agendo in modo compatto nel sostenere e difendere i valori che ci contraddistinguono.

Come nuovo membro del Collegio mi aspetto anche da CIPOMO di avere molte occasioni di confronto con i colleghi, per poter condividere le loro esperienze e per portarne gli insegnamenti nel mio lavoro quotidiano, a beneficio dei pazienti e dei nostri giovani colleghi, i migliori dei quali saranno i primari di domani.
In questi giorni a Bologna è stato inaugurato F.I.CO (Fabbrica Italiana Contadina) il più grande parco agroalimentare del mondo: veniva ricordato, citando Carlo Petrini, fondatore di Slow Food, che il cibo deve essere "buono, pulito e giusto". A ben guardare sono gli stessi valori della medicina come la intende CIPOMO: buona per l'attenzione e il prendersi cura, pulita per l'onestà, l'impegno per la trasparenza e l'appropriatezza, e giusta per il sostegno al Servizio Sanitario, pubblico e universalistico.

Con grande piacere metto dunque il mio impegno di nuovo membro a disposizione dei colleghi e amici del CIPOMO per contribuire, per quanto nelle mie possibilità, a realizzare gli obiettivi sottesi dai valori che condividiamo. 

Claudio Zamagni
Responsabile SOSD
AOU Policlinico Sant'Orsola Bologna

L'anti PARP dopo il platino: nuovo standard per il carcinoma ovarico?

Per le donne che hanno un carcinoma ovarico che risponde al platino, il nuovo standard potrebbe comprendere, dopo la chemioterapia tradizionale, anche l'anti PARP rucaparib, perché i risultati dello studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, controllato e in doppio cieco ARIEL3, pubblicati su Lancet, mostrano senza possibilità di errore che l'aggiunta del farmaco prolunga in misura molto significativa la sopravvivenza libera da progressione. E i risultati ottenuti dal team internazionale, di cui hanno fatto parte anche l'Istituto dei Tumori di Milano con Domenica Lorusso, l'Istituto Europeo di Oncologia con Nicoletta Colombo e l'Università Cattolica di Roma con Giovanni Scambia, potrebbero avere ripercussioni anche più ampie.

Nel trial 564 pazienti sono state assegnate al gruppo di trattamento (600 mg due volte al giorno), e 189 a quello di controllo con placebo; tutte le partecipanti, reclutate in 87 centri di 11 paesi, che avevano risposto al platino ed erano state sottoposte ad almeno due linee, in base alle caratteristiche genetiche sono state suddivise in tre gruppi: le donne con BRCA mutato, quelle con un tumore con deficit di ricombinazione omologa e un gruppo intention to treat.
Alla fine la sopravvivenza libera da progressione per le prime è risultata pari a 16,6 mesi per le trattate, e a 5,4 mesi per le altre; nel secondo gruppo le stesse sono state pari, rispettivamente, a 13,6 e 5,4 mesi, e nel terzo gruppo a 10,8 e 5,4 mesi. L'anti PARP sembra quindi assicurare un netto vantaggio, a prezzo di una tossicità più elevata ma controllabile, e consistente essenzialmente in anemia, diminuzione della concentrazione di emoglobina e movimento degli enzimi epatici.

Secondo Don Dizon, oncologo della Brown University di Providence e autore dell'editoriale di commento, i dati suggeriscono anche che lo stato di BRCA non sia così determinante ai fini dell'efficacia, perché il farmaco è attivo comunque, anche se per estendere le indicazioni bisognerà attendere ulteriori conferme.

Fonti:

Coleman R et al. Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32440-6
http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(17)32440-6/fulltext

Don Dizon. PARP inhibitors for targeted treatment in ovarian cancer. DOI:                    http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32418 2  http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(17)32418-2/fulltext

 

HER3 predice la sensibilità al panitumumab

Esiste un marcatore in grado di predire la sensibilità al panitumumab nei pazienti con carcinoma del colon retto con RAS wild type (wt): la proteina HER3. Alti livelli di HER3 infatti, sono associati a un aumento della sopravvivenza libera da progressione e anche di quella totale, e l'effetto è ancora più marcato in presenza di un altro gruppo di marcatori, quelli chiamati AREG/ERGE, identificati dallo stesso gruppo di ricerca (oncologi dell'Università di Leeds, in Gran Bretagna) che ha condotto lo studio su HER3 qualche mese fa.

Lo studio, pubblicato su JAMA Oncology, è partito dai campioni del trial denominato PICCOLO, nel quale erano stati messi a confronto pazienti con RAS wt trattati con irinotecan da solo o con aggiunta di panitumumab; in totale sono stati analizzati 308 campioni, e le analisi dei dati dei pazienti incrociate con le caratteristiche molecolari hanno portato a concludere che l'espressione di HER3 è altamente predittiva di un guadagno medio di quattro mesi, in seguito a somministrazione di panitumumab; se si hanno bassi livelli di HER3, la malattia può peggiorare, se trattata con il monoclonale.

Fissando un cutoff al 66esimo percentile, la sopravvivenza libera da progressione nei malati HER3 positivi è risultata di 8,2 mesi con l'aggiunta del panitumumab all'irinotecan, e di 4,4 mesi per il solo irinotecan, mentre i valori per i malati con HER3 basso sono stati, rispettivamente, di 3,3 e 4,3 mesi; lo stesso andamento si è visto per la sopravvivenza globale. Inserendo nelle stime anche i marcatori AREG/EREG, è infine emerso che se questi ultimi e HER3 sono alti il panitumumab allunga la sopravvivenza, ma se entrambi sono bassi non ha effetto.
Chiara dunque la conclusione: la proteina HER3 può essere un marcatore di efficacia nei malati con RAS wt che si pensa di avviare a una terapia con un inibitore dell'EGFR come il panitumumab.

Fonti:

Seligmann J et al. Association of Tumor HER3 Messenger RNA Expression With Panitumumab Efficacy in Advanced Colorectal Cancer. JAMA Oncol. Published online October 26, 2017. doi:10.1001/jamaoncol.2017.3168
https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2659372

Seligman J et al. Combined Epiregulin and Amphiregulin Expression Levels as a Predictive Biomarker for Panitumumab Therapy Benefit or Lack of Benefit in Patients With RAS Wild-Type Advanced Colorectal Cancer. JAMA Oncol. 2016;2(5):633-642. doi:10.1001/jamaoncol.2015.6065
https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2490542

 

La sensibilità all'immunoterapia dipende anche dalla microflora intestinale

La composizione del microbioma influenza profondamente la sensibilità all'immunoterapia. Lo dimostrano due studi, uno statunitense e uno francese, pubblicati sullo stesso numero di Science, che confermano altre evidenze rese note negli ultimi anni.
Nel primo, coordinato da Jennifer Wargo dell'MD Anderson Cancer Center di Houston, le feci di 112 pazienti con melanoma sono state attentamente analizzate prima dell'inizio della terapia con un anti PD-1, e alla fine il risultato è stato che coloro che avevano risposto meglio avevano una composizione specifica, simile tra di loro e diversa da quella dei non responders, con una relativa abbondanza di Ruminococcacee; a conferma il trapianto fecale su animali germ-free con i batteri dei responders ha mostrato che anche gli animali rispondono meglio al blocco di PD-1 di quelli con una composizione della microflora differente.

Il secondo lavoro, coordinato da Guido Kroemer del Gustave Roussy di Villejiuf, ha messo in luce un altro aspetto: il potenziale danno arrecato da una terapia antibiotica, cui è di solito soggetto circa un malato oncologico su cinque per curare infezioni urinarie, polmonari o dentali. Nello studio infatti 249 malati di tumore del polmone, del rene o della vescica e trattati con un anti PD-1 sono stati analizzati anche per quanto riguardava la microflora, e il risultato è stato che coloro che erano stati sottoposti a una terapia antibiotica (il 28% del totale) avevano una risposta peggiore all'immunoterapia. Anche in questo caso è poi emersa una famiglia di batteri che, al contrario, sembra favorire la sensibilità al blocco dei checkpoint: quella dell'Akkermansia muciniphila. La conferma è arrivata dalla somministrazione di questo ceppo in animali cui era stato fatto un trapianto di feci da non responders: dopo la colonizzazione da parte dell'Akkermansia, la sensibilità è significativamente aumentata.

Questi dati, nel loro insieme, confermano la grande influenza dei batteri sul sistema immunitario dipendente dall'intestino, e suggeriscono che un'azione mirata su di essi possa avere un ruolo cruciale nel definire la sensibilità all'immunoterapia.

Fonti:

Gopalakrishnan  V et al. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. DOI: 10.1126/science.aan4236 http://science.sciencemag.org/content/early/2017/11/01/science.aan4236

Routy B et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors.
DOI: 10.1126/science.aan3706
http://science.sciencemag.org/content/early/2017/11/01/science.aan3706

Approvazione agnostica: la nuova modalità di approvazione figlia dell'immunoterapia

Il 23 maggio scorso la FDA ha concesso la prima approvazione agnostica, cioè non legata a un tumore d'organo, al pembrolizumab, immunoterapico anti PD-1 che può essere impiegato in qualunque tumore avanzato e non operabile che presenti un'instabilità elevata dei microsatelliti (MSI-H) o un deficit nel sistema di riparazione (mismatch-repair-deficient o dMMR) dell'adulto o del bambino: un fatto senza precedenti.

La decisione è giunta dopo la valutazione dei dati di 149 pazienti con MSI-H o dMMR arruolati in 5 studi multicentrici (nell'84% dei casi di tumore del colon retto e nel 53% di quelli di altre tumori) che avevano ricevuto altre terapie e che hanno mostrato tassi di risposta elevati: 36% per il colon, 36% per l'endometrio, 27% per i tumori delle vie biliari, 56% per quelli dello stomaco e della giunzione gastrica, 83% per i tumori del pancreas, 38% per quelli del piccolo intestino, 100% per i carcinomi mammari, 50% per quelli prostatici e 43% per i restanti.

La decisione è stata accolta con molto interesse, perché segna l'inizio di un'epoca di maggiore collaborazione tra protagonisti della ricerca oncologica, e perché promuove, insieme, la ricerca sui marcatori e quella sulle terapie. Inoltre suggerisce anche un nuovo atteggiamento da parte della FDA, consapevole del fatto che non si sarebbero potuti aspettare gli anni necessari ad avere dati di grandi trial randomizzati classici su pazienti con i marcatori indicati con tumori tutto sommato rari quali quelli del pancreas. Non essendoci la possibilità che i tumori individuati regredissero spontaneamente - hanno sottolineato in un editoriale di commento e spiegazione pubblicato sul New England Journal of Medicine  Steven Lemery, Patricia Keagan e Richiard Pazdur tutti del Center for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration di Silver Spring, è stato corretto pensare di condurre trial non randomizzati, e valutare i risultati come è stato fatto. Anche da questo punto di vista, l'immunoterapia sta cambiando tutto, a vantaggio non solo dei pazienti e delle aziende, ma soprattutto della ricerca, che potrebbe portare a risultati ancora più significativi di quelli già ottenuti e non scontati quali, per esempio, l'identificazione di nuovi e più efficaci biomarcatori di risposta, e all'introduzione rapida di nuove terapie anche in oncologia pediatrica.

Fonte:

Lemery S et al. First FDA Approval Agnostic of Cancer Site Ś When a Biomarker Defines the Indication. DOI: 10.1056/NEJMp1709968
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1709968

 

Cure simultanee: l'evoluzione dell'assistenza oncologica

Le cure palliative dovrebbero essere parte integrante delle terapie oncologiche, e cioè essere introdotte fino dall'inizio, con un approccio di cure simultanea (SC). Per facilitare la diffusione di una cultura oncologica realmente integrata, l'AIOM ha reso noto, su Tumori, un Position Paper nel quale, dopo aver consultato oltre 600 oncologi, riassume i quattro aspetti principali:

1. Aspetti etici, culturali e relazionali
In presenza di un tumore incurabile, è necessario comunicare la prognosi insieme alla diagnosi. Ciò richiede una formazione dell'oncologo, affinché si possano analizzare la situazione e le concrete possibilità con il paziente e con i suoi familiari, che talvolta possono richiedere di tenere nascosta parte della realtà clinica. Ciò è finalizzato anche all'ottenimento di un consenso realmente informato.
╚ poi necessario raccogliere per tempo le indicazioni sul fine vita.
╚ inappropriato il ricorso a terapie che realisticamente non possano apportare benefici al solo scopo di dare speranza; può essere invece opportuno proporre l'inserimento in un trial, laddove esso esista.

2. Formazione dell'oncologo
E' necessario che il personale (gli oncologi, ma anche gli infermieri) riceva sempre una specifica formazione anche in cure palliative, secondo un approccio olistico che tenga conto anche dei bisogni psicologici, sociali e culturali (per esempio spirituali) del malato.

3. Trial clinici e integrazione tra cure palliative e oncologiche
╚ responsabilità dell'oncologo includere nella progettazione di un trial anche quesiti sulle cure palliative, secondo un approccio SC, verificando sempre la qualità di vita (scopo primario della SC) con l'aiuto di uno specialista.

4. Aspetti organizzativi per garantire la SC
╚ necessario garantire al paziente un accesso facile a ogni tipo di cura SC, assicurato dalla presenza di uno staff multidisciplinare dedicato e con esperienza. ╚ auspicabile che questo tipo di organizzazione si diffonda in tutte le oncologie e anche sul territorio ed è comunque obbligatoria per legge la presenza di una persona di riferimento e raccordo per il paziente.
╚ necessario retribuire adeguatamente il personale coinvolto e utilizzare indicatori di processo per verificare sistematicamente l'appropriatezza dell'organizzazione, reinvestendo eventuali risparmi realizzati nel perfezionamento del modello assistenziale.

Fonte:

Zagonel V et al. Position paper of the Italian Association of Medical Oncology on early palliative care in oncology practice (Simultaneous Care)
umori 2017; 103(1): 9-14 DOI: 10.5301/tj.5000593
http://www.tumorijournal.com/article/32e7663a-77ae-4a2c-a86f-593026f08c53