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    L'etica del Secondo Parere:
    medicina basata sulle evidenze,
    sulle convenienze o sulle eminenze?

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Archivio Onconews

Più tempo diamo alla relazione, più tempo risparmiamo nella cura

La Sessione Plenaria del meeting ASCO propone, da sempre, quattro studi scientifici che dovrebbero presentare risultati tali da suggerire, a noi clinici, un cambiamento della pratica clinica.

Mi preme condividere particolarmente, con qualche commento, due dei quattro studi presentati in Plenaria quest'anno non solo per la rilevanza dei risultati scientifici ottenuti, ma anche perché propongono un messaggio che va al di là del puro dato scientifico.

Lo studio IDEA (International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy) ha avuto l'obiettivo di verificare la possibilità di ridurre la durata della chemioterapia adiuvante nelle neoplasie del colon allo stadio III. Attualmente il gold standard è costituito da 12 cicli di Folfox, oppure 8 cicli di Xelox, trattamento che risulta poco tollerato dalla maggioranza dei pazienti, soprattutto per l'instaurarsi di una più o meno grave neuropatia periferica, che è tanto più grave e duratura quanto maggiore è la dose di oxaliplatino somministrata.

Lo studio IDEA è una analisi statistica su 6 studi di non inferiorità di fase 3, che hanno comparato 3 mesi versus 6 mesi di chemioterapia adiuvante.

I ricercatori dei 6 studi hanno accettato di condividere i propri dati in considerazione del grande beneficio che si otterrebbe se la terapia di più breve durata non risultasse inferiore: minori tossicità per il paziente e minori costi, sia per il paziente che per i Sistemi Sanitari Nazionali e, quindi, per la comunità.

Lo studio deve essere giudicato negativo, poichè non è stata dimostrata la non inferiorità di 3 mesi versus i 6 mesi di terapia (DFS HR 1.07: 95% CI 1.00-1.15, limite massimo per la non inferiorità HR 1.12). In realtà un'analisi dei sottogruppi avrebbe dimostrato che 3 mesi di terapia con Xelox non è inferiore a 6 mesi nei pazienti a più basso rischio con stadio di malattia T1-3 N1, mentre nei pazienti a maggior rischio T4 N1-2 rimarrebbe la necessità di 6 cicli di trattamento compatibilmente con la compliance del paziente. Molte sono state le osservazioni di tipo metodologico e le critiche sulla eterogeneità degli studi e la necessità di dati più maturi in alcuni di essi.

Ciò che, però, mi sembra di massima rilevanza è la collaborazione di ricercatori di 6 gruppi cooperativi diversi provenienti da 12 Nazioni che, davanti alla possibilità di ottenere al più presto un dato di grande rilevanza clinica e sociale, hanno rinunciato a gelosie ed ambizioni personali ed accettato di condividere i dati, ricevendo per questo motivo anche i complimenti del discussant Chaty Eng dell'MD Anderson Cancer Center.

L'esempio proveniente da questo studio invita a ridurre la competizione ed aumentare collaborazione e coordinamento fra i ricercatori di tutto il mondo, nell'interesse dei pazienti e di tutte le comunità.

Di grande interesse sociale è anche lo studio randomizzato di fase 3 presentato da Ethan Basch che dimostra che attraverso un attento monitoraggio dei sintomi e degli effetti collaterali della chemioterapia, grazie ad un atteggiamento proattivo dei pazienti (Patient Reporting Outcomes: PROs) ed alla disponibilità di uno stretto collegamento con gli operatori sanitari mediante WEB, si possono ottenere non solo miglioramenti della qualità della vita, ma anche della sopravvivenza stessa. I sintomi e gli effetti collaterali delle cure daranno luogo a minori complicanze se trattati prima, il paziente manterrà una maggiore capacità funzionale e sarà possibile somministrare chemioterapia a dosi e tempi adeguati ed in maggiore quantità, creando un impatto favorevole sulla sopravvivenza.

Al di là del dato scientifico evidenziato ritengo che questo studio abbia una grande importanza culturale per noi medici.

L'enorme progresso tecnico della medicina ha comportato una crescita esponenziale dei costi. Questo ha implicato la costituzione di organizzazioni ospedaliere sempre più complesse, sofisticate e costose e l'obbligo di una più efficiente gestione delle risorse economiche. Ed è facile osservare come in quasi tutte le strutture sanitarie siano ormai molto sacrificati gli spazi sia fisici che temporali dedicati alla relazione medico-paziente.

Gli Stati Uniti che, nel bene e nel male, sono oggi all'avanguardia nel dettare mode e modalità di comportamento sono stati i primi a proporre questi modelli di medicina e di ospedalità. Penso all'MD Anderson di Houston e al Memorial Sloan Kettering di New York. Sono stati anche i primi a rendersi conto del disagio e dei danni che queste organizzazioni complesse stanno creando alla relazione medico-paziente e, a modo loro, stanno cercando di porvi rimedio.
 
I tentativi di porre maggiore attenzione, con qualche espediente, alle problematiche mediche del paziente sono le benvenute, ma a mio parere questi studi non fanno che ri-confermarci che se vogliamo veramente essere al servizio dei nostri pazienti dobbiamo ritornare ad una cultura del "prendersi cura". Questo richiederà una riflessione sulla organizzazione dei nostri sistemi sanitari, affinché creino le condizioni per un maggior spazio e tempo da dedicare alla relazione medico paziente. 
Una buona relazione con il paziente, infatti, favorisce l'adesione alla cura. Dove c'è adesione c'è partecipazione attiva, e quando c'è partecipazione attiva l'intervento del medico è facilitato, con conseguente risparmio di energie e di risorse. Più tempo diamo alla relazione, più tempo risparmiamo nella cura.  

Claudio Verusio
Tesoriere CIPOMO

Vaccini anticancro: inizia una nuova era?

Dopo i fallimenti della prima generazione due trial di fase 1, di cui dà conto Nature, riportano prepotentemente in auge i vaccini anticancro, in versione rivista e corretta grazie alle nuove conoscenze e al formidabile momento che sta vivendo l'approccio immunologico al cancro.
Su un totale di 19 pazienti con melanoma trattati con vaccini personalizzati, dopo due anni 12 sono infatti in remissione: un tasso di risposte complete finora mai visto.
Il merito è dei cosiddetti neoantigeni, cioè delle proteine assenti nelle cellule sane ed espresse in quelle malate, che riescono a stimolare la risposta immunitaria se presenti in quantità sufficiente, e cioè 10-12.
I primi vaccini avevano puntato tutto su un'unica proteina mutata, ma ogni sforzo si era rivelato vano; al contrario, mobilitando le difese con uno stimolo molto più potente, e sempre personalizzato, il risultato sembra più che promettente.
In particolare, nel primo studio, condotto dagli oncologi del Dana Farber Cancer Center di Boston insieme con la Neon, spin off che ha accordi con Bristol-Meyers Squibb per condurre studi di combinazione, 6 pazienti sono stati vaccinati con una miscela di neoantigeni (fino a 20); dopo 25 mesi, 4 non hanno avuto recidive, mentre i 2 che hanno dato segni di ricaduta sono stati trattati con un anti PD1 (il nivolumab) e hanno avuto una remissione completa.
Nel secondo trial altri 13 malati sono stati trattati con gli RNA dei neoantigeni (di qui il nome dato al complesso del materiale genetico: mutanoma) e in breve hanno mostrato risposte con riduzione significativa delle metastasi e un allungamento della sopravvivenza libera da progressione. Anche in questo caso un paziente ha mostrato segni di recidiva, ma è stato trattato con un anti PD1 e ha avuto una risposta completa.
Gli autori di questa sperimentazione sono gli oncologi dell'Università di Meinz, in Germania, insieme con la BioNTech, spin off alleata con la Roche, sempre per condurre trial di combinazione.
Tutto ciò, pur in attesa di conferme nelle fasi cliniche successive, lascia sperare che per i vaccini stia iniziando una nuova fase, molto più soddisfacente di quelle che hanno aperto la strada all'immunoterapia.

Fonti:

Ott P et al. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma
doi:10.1038/nature22991
https://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature22991.html
Sahin U et al. Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer
doi:10.1038/nature23003
https://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature23003.html#affil-auth

Dall'immunoterapia una speranza per i linfomi della zona grigia

Tre case reports accendono le speranze per un tumore tanto raro quanto aggressivo e finora, in un caso su due, senza cure: il linfoma della zona grigia, strana neoplasia con caratteristiche tanto delle forme Hodgkin quanto di quelle non Hodgkin. Negli stessi giorni, infatti, il New England Journal of Medicine ha ricevuto e poi pubblicato in un unico articolo tre casi di pazienti pesantemente pretrattati con R-EPOCH (rituximab, etoposide, prednisone, vincristina e doxorubicina) diventati resistenti che hanno avuto una risposta completa in seguito a un trattamento immunoterapico con inibitori del checkpoint PD1.
Nello specifico, una ragazza di 18 anni e un uomo di 76 sono stati trattati dagli oncologi dei National Institutes of Health con l'anti PD1 pembrolizumab e hanno risposto in maniera completa, al punto che dopo 235 giorni la donna è stata sottoposta a un trapianto allogenico, e dopo 381 l'uomo era ancora in remissione.
Il terzo paziente, una donna di 80 anni, già sottoposta a molti schemi di chemioterapia (oltre alla R-EPOCH anche a brentuximab, gemcitabina e oxaliplatino, seguiti da radioterapia), è stata invece trattata dagli oncologi dell'Università del Colorado di Boulder con l'anti PD1 nivolumab, e dopo 181 giorni era ancora in remissione completa.
In questi pazienti è stato definito il quadro genetico, con particolare attenzione all'espressione dei ligandi naturali di PD1, PD-L1 e 2, espressi dalle cellule tumorali, prassi che sta indirizzando le scelte terapeutiche sempre di più verso una personalizzazione genetica delle cure a partire, appunto, dall'espressione del target, risultata alta nell'uomo e nella donna di 80 anni. Anche per questo motivo i tre casi costituiscono una massa critica che merita un approfondimento, secondo Christopher Melani, oncologo del National Cancer Institute, che ha scritto l'articolo.

Fonte:


Melani C et al. PD-1 Blockade in Mediastinal Gray-Zone Lymphoma
N Engl J Med 2017; 377:89-91July 6, 2017DOI: 10.1056/NEJMc1704767
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1704767?query=featured_hematology-oncology

Inibitori delle chinasi ciclino-dipendenti: efficaci e sicuri

Buone notizie per una delle ultime categorie di chemioterapici introdotti in clinica a partire dal 2015, gli inibitori delle chinasi ciclino (4 e 6)-dipendenti: stando a quanto pubblicato finora, la loro efficacia è infatti accompagnata da una tossicità del tutto gestibile, e non grave.
Questo l'esito di un'accurata revisione effettuata dagli oncologi del Massachussetts General Hospital di Boston, che hanno analizzato tutto quanto è stato pubblicato finora, compresi i dati contenuti nei dossier di approvazione.
Come riferito su The Oncologist, l'esito dell'indagine è stato molto positivo: finora non sono state segnalate tossicità particolarmente rilevanti, sia quando questi farmaci sono somministrati da soli sia quando, come accade nella maggior parte dei casi, sono somministrati insieme a una terapia ormonale; la principale è la neutropenia. Possono poi essere presenti altri effetti collaterali tra i quali la diarrea, la fatigue, l'alopecia, la nausea, ma si tratta di eventi di grado non troppo alto, che tendono a scomparire con la fine della terapia e che possono essere tenuti sotto controllo con l'ausilio delle normali cure di supporto, nonché con intervalli mirati tra i cicli.
Un occhio di riguardo, come sempre, va posto alle co-somministrazioni: molecole come l'antibiotico claritromicina o sostanze come alcuni dei principi attivi del pompelmo, che inibiscono l'enzima CYP3A, responsabile del metabolismo degli anti chinasici ciclina-dipendenti di tipo 4 e 6 nel fegato, possono favorire un accumulo dell'antitumorale, facendo così aumentare i rischi di tossicità.
Il responso, come ha sottolineato Gabriel Hortobagy, non coinvolto nello studio, era molto atteso, e sarà molto utile agli oncologi perché oltre al carcinoma della mammella, per il quale sono stati approvati dalla FDA il palbociclib (nel 2015) e il ribociclib (nel 2017), è probabile che le indicazioni siano estese anche ad altre neoplasie, tra le quali quelle della prostata, dell'ovaio e del polmone, per le quali sono al momento in avanzata fase di sperimentazione, ed è altrettanto prevedibile che presto ne arrivino altri come l'abemaciclib, al momento in fase III di sperimentazione.


Fonte:


Clinical Management of Potential Toxicities and Drug Interactions Related to CDK 4/6 Inhibitors in Breast Cancer: Practical Considerations and Recommendations." Laura M. Spring, Mark Zangardi, Beverly Moy, Aditya Bardia. The Oncologist. Published Online: July 17, 2017; DOI: 10.1634/theoncologist.2017-0142.

Tempi di attesa: impossibile ridurli?

Aspettare settimane o mesi per una visita specialistica è negativo da tutti i punti di vista: il paziente diventa ansioso, e a volte arrabbiato, la malattia può progredire e, anche per quanto riguarda l'aspetto economico, i conti alla lunga non tornano perché, più passa il tempo, più si moltiplicano sprechi ed esami inutili, e più la patologia - quasi sempre - peggiora, richiedendo interventi più costosi. Per non parlare del medico che, a volte, credendo di accrescere il proprio prestigio allungando i tempi, risulta in realtà più lontano dal proprio malato. Il quale può essere motivato a cercarne un altro.
Non fa sconti a nessuno la Perspective pubblicata sul New England Journal of Medicine da Jaewon Ryu e Thomas Lee, rispettivamente del Geisinger Health System di Danville e dell'Harvard Medical School di Boston, che cercano di capire come mai sia così difficile modificare il fenomeno chiamando in causa anche i gestori, che in teoria dovrebbero avere interesse a rendere i sistemi più efficienti, ma che di fatto temono di irritare i medici e, soprattutto, non vogliono investire in modifiche gestionali strutturali.
Per quanto riguarda le soluzioni, per ora, non sembra ve ne siano di particolarmente efficaci: qualunque iniziativa volta a ridurre le attese comporterebbe un risparmio in termini di riduzione di sprechi e di maggiore efficienza, eppure, per il momento, le esperienze che vanno in questo senso come quelle di alcuni Centri che propongono l'espletamento di tutti gli esami in un giorno, oppure la suddivisione netta delle visite tra prime e controlli, restano sporadiche. Per fortuna ci sono almeno due forze che spingono nella direzione sperata: la competizione sul mercato dei malati, che porta i Centri di cura a migliorare l'efficienza per attrarre più clienti, e la diffusione dei sistemi di rimborso basati sulla qualità delle prestazioni, che comportano un'ottimizzazione dei tempi. Oltre a ciò, ci si aspetta che la medicina virtuale dia una mano sostanziale alla velocizzazione dei tempi, alla gestione delle liste di attesa e alla generale organizzazione dell'iter terapeutico.
Molto resta da fare, e deve essere fatto, per assicurare ai pazienti risposte chiare e rapide, che permettano di programmare il prima possibile un corretto programma terapeutico.

Fonte:

Jaewon Ryu e Thomas H. Lee. The Waiting Game — Why Providers May Fail to Reduce Wait Times

N Engl J Med 2017; 376:2309-2311June 15, 2017DOI: 10.1056/NEJMp1704478
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1704478#t=article

Ospedalieri versus il resto dei medici: una distanza crescente

Il modello della medicina moderna è sostanzialmente imperniato sull'ospedale, perché è in ospedale che la cura, in teoria, diventa efficiente e completa. In realtà, però, poco si sa in merito alle conseguenze sulla salute in generale, sui costi e sul grado di benessere di medici e pazienti con questo modello, perché non sono mai stati condotti molti studi sul tema. E ancora meno si sa di ciò che questo approccio ha determinato nei confronti della medicina di territorio, sempre più marginalizzata e confinata entro limiti assai angusti. Eppure, gli ospedali non possono esistere senza i medici - tutti i medici - mentre i medici possono lavorare anche senza ospedali. Qualcosa, quindi, non funziona.
Questo il presupposto da cui parte la Perspective pubblicata sul New England Journal of Medicine da Richard Gunderman, della University of Indiana School of Medicine di Indianapolis, che pone l'accento sul fatto che più aumenta la specializzazione, più diminuisce la profondità del rapporto tra medico e paziente, e più crescono le possibilità che tutto ciò che riguarda la fase post acuta, dai controlli di follow up alle misure preventive, rischi di essere disatteso.
Il fenomeno, però, sembra irreversibile: un numero crescente di medici non ha mai lavorato, neppure un giorno, al di fuori della realtà ospedaliera. Ma quest'ultima è una realtà per certi aspetti a sé stante, che impedisce di conoscere le reali esigenze dei malati, che risentono della vita quotidiana, e tutto ciò, alla fine, si traduce in una professione meno efficace di quanto potrebbe essere. L'esasperazione del modello ospedaliero, inoltre, rende difficile il dialogo tra specialisti e medici esterni, e neppure questo giova al malato.
Il sistema, in altre parole, è sbilanciato, perché il cuore della professione non dovrebbe essere il luogo (ospedale, ambulatorio o quant'altro) ma la relazione medico-paziente: relazione che rischia di essere persa per sempre se non si capisce che è necessario tornare a interagire anche con il mondo che vive, soffre e lavora al di fuori delle mura dell'ospedale.

Fonte:

Richard Gunderman. Hospitalists and the Decline of Comprehensive Care
N Engl J Med 2016; 375:1011-1013September 15, 2016DOI: 10.1056/NEJMp1608289
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1608289#t=article