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    Pensare al futuro del CIPOMO partendo
    da cosa chiediamo agli oncologi

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Pensare al futuro del CIPOMO partendo da cosa chiediamo agli oncologi

Vorrei ringraziare tutti gli amici del CIPOMO che hanno accolto con calore la mia nuova carica di Presidente. Ho giù avuto modo di confessare le preoccupazioni per le tante cose da affrontare, ma adesso è ora di lavorare, insieme al rinnovato Consiglio Direttivo e a tutti i soci che vorranno collaborare.
Da dove iniziare? Certamente da quanto attuato sotto la guida di Maurizio Tomirotti e dagli altri Presidenti: Gianpiero Fasola, Roberto Labianca, Sergio Crispino, Giorgio Cruciani, Guido Tuveri e Alberto Scanni, con i quali ho avuto modo di parlare e dai quali ho ricevuto consigli e sincera disponibilità.

Avremo modo di discutere e condividere quale "CIPOMO" vogliamo avere nei prossimi anni.
Nel frattempo, vorrei iniziare la riflessione su cosa pretendiamo dagli oncologi oggi, la vera forza delle Strutture di Oncologia che siamo chiamati a dirigere.

Gli oncologi di oggi devono:

  • Essere preparati dal punto di vista scientifico. Devono conoscere la medicina interna, per distinguere una dispnea causata da metastasi polmonari da quella dovuta a scompenso cardiaco. Devono conoscere la storia naturale delle tante malattie tumorali e delle diverse possibilità di cura. Devono sapere identificare e proporre la migliore terapia per la specifica persona che hanno in cura. Devono aggiornarsi continuamente.
  • Essere capaci di meritare la fiducia degli ammalati e delle loro famiglie, perché devono ascoltare, comunicare ed essere un riferimento lungo tutto il percorso di cura.
  • Avere spirito di gruppo. La malattia oncologica deve essere affrontata attraverso la collaborazione multidisciplinare e multiprofessionale. Chi lavora individualmente crea dissonanze.
  • Essere buoni amministratori delle risorse disponibili, sapendo che la responsabilità delle scelte non si esaurisce di fronte al singolo paziente, ma si estende a tutta la comunità e all'ambiente che ci circonda.
  • Essere ricercatori clinici, che sanno leggere le pubblicazioni scientifiche, comprendere le curve, il significato di parole come "hazard ratio", proporre nuove sperimentazioni, garantire accuratezza nella raccolta dati, descrivere i risultati ottenuti.
  • Essere infaticabili lavoratori. Il loro lavoro è misurato soltanto attraverso il numero delle SDO e delle prestazioni ambulatoriali. Non vi è traccia, invece, del tempo trascorso per spiegare di nuovo quello che pareva già condiviso o per ripeterlo con il parente che vuole sapere; per le telefonate; per le comunicazioni per via elettronica; per l'approfondimento e le discussioni dei casi complessi; per completare gli adempimenti burocratico-amministrativi... senza mai dare segni di cedimento.
  • Godere sempre di ottima salute: gli organici spesso risicati non permettono facili sostituzioni.
  • Avere equilibrio psichico, che permetta loro di navigare in un mare di emozioni intense e contrastanti.
  • Essere buoni oratori quando devono presentare un caso clinico o una relazione scientifica a un congresso.

Sono super-eroi? No. Sono gli oncologi che lavorano oggi.
E' per loro e per il futuro dell'oncologia che il CIPOMO deve lavorare.

Mario Clerico
Presidente CIPOMO

Testa e collo: il marcatore è il target

Da oggi è un po' più chiaro quali sono i malati con un tumore di testa o collo negativo al papilloma (HPV) destinati a resistere alla radioterapia dopo la chemio con platino (in genere tra il 30 e il 50% del totale), che di solito hanno una sopravvivenza molto breve. E la notizia è doppiamente positiva, perché il principale marcatore identificato è PD-L1, ovvero il target di alcuni immunoterapici specifici come il atezolizumab, e del nivolumab, diretto contro il recettore naturale di PD-L1, PD1, appena approvato dall'EMA proprio per questi tumori.

L'importanza di PD-L1 nella radioresistenza è emersa in uno studio pubblicato su Clinical Cancer Research nel quale gli oncologi dell'MD Anderson Cancer Center di Houston hanno analizzato le caratteristiche delle linee cellulari di due diverse coorti di 68 e 97 pazienti che erano diventati resistenti alla radioterapia, e hanno trovato che la malignità va di pari passo con l'espressione di PD-L1. In particolare, analizzando le coorti con tre diversi metodi, gli autori hanno visto che il tasso di recidive a tre anni era pari al 60, 70 e 50% (con i tre sistemi) per i pazienti con alto PD-L1, e al 20, 25 e 20% per quelli con basso PD-L1. Inoltre PD-L1 è risultato associato a AXL e PI3K, che aumentano con esso, e la cui inibizione si traduce in una diminuzione di PD-L1.

Gli studi stanno proseguendo per verificare tutti i dati e le associazioni in clinica, ma se PD-L1 sarà confermato indice di malignità, almeno per coloro che lo esprimono sono già a disposizione gli inibitori del sistema PD-PD-L1, tra i quali appunto il nivolumab appena approvato. I dati che hanno portato al via libera sono quelli dello studio CheckMate-141, pubblicato nello scorso autunno sul New England Journal of Medicine, che avevano fatto emergere una riduzione del rischio di morte del 30% e una sopravvivenza mediana di 7,5 mesi, contro i 5,1 mesi ottenuti con docetaxel, metotrexate o cetuximab.

Fonti:

Skinner H et al. Integrative Analysis Identifies a Novel AXL-PI3 Kinase-PD-L1 Signaling Axis Associated with Radiation Resistance in Head and Neck Cancer
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2586 Published May 2017
http://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2017/05/02/1078-0432.CCR-16-2586

Ferris R et al. Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck
DOI: 10.1056/NEJMoa1602252
http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1602252

 

Arrivano le sequenze

Iniziano ad arrivare alcune delle risposte più attese per quanto riguarda i rapporti tra immunoterapia e le altre opzioni: nel tumore del polmone non a piccole cellule avanzato, infatti, un trattamento immunoterapico precedente la chemio migliora sensibilmente, del 30%, la risposta a quest'ultima. Lo dimostra uno studio  presentato a Ginevra alla European Lung Cancer Conference dagli oncologi dell'Ospedale di Basilea. E questo è un bene anche perché un altro studio, questa volta pubblicato su JAMA, dimostra invece che, nei tumori con RAS mutato, la chemio di combinazione non migliora la situazione dei pazienti in recidiva rispetto al solo docetaxel.

Nel primo trial 82 malati, 67 dei quali pretrattati con immunoterapia (56 con nivolumab, 7 con pembrolizumab e 4 con atezolizumab) e 15 no (e usati quindi come controlli) e con una media di 2,37 e 1.93 cicli di chemioterapia, rispettivamente, sono stati tutti sottoposti a una chemio con docetaxel (nel 62% dei casi), pemetrexed (20%), paclitaxel (6%) o altro (12%), e i risultati non hanno lasciato dubbi: nei pretrattati con immunoterapici la risposta parziale è stata del 27%, contro il 7% dei controlli, e la progressione si è vista nel 22% dei primi e nel 40% dei secondi. Secondo Marina Garassino, dell'Istituito dei tumori di Milano, questi dati cambiano l'approccio e danno sistematicità alle risposte inattese viste da molti clinici in alcuni pazienti. L'effetto è probabilmente dovuto a un'azione più potente del sistema immunitario, stimolata dall'effetto della chemio.

Si inizia dunque a capire come strutturare le sequenze cui saranno con ogni probabilità soggetti i pazienti di domani tra chemio, radio, immunoterapia e chirurgia. E le nuove possibilità relegheranno forse a un ruolo secondario le chemioterapie di combinazione, che non hanno mai dato risposte soddisfacenti in questi malati. Lo conferma ancora una volta quanto visto su oltre 500 di loro dagli oncologi del Dana Farber Cancer Center di Boston: l'aggiunta di selumetinib al docetaxel non aggiunge vantaggi significativi, a fronte di una maggiore tossicità.

Fonti:

Chemotherapy When Pre-Treated With PD-1/PD-L1 Inhibitors
http://www.esmo.org/Conferences/ELCC-2017-Lung-Cancer/News-Press-Releases/Patients-With-Non-Small-Cell-Lung-Cancer-Respond-Best-to-Salvage-Chemotherapy-When-Pre-Treated-With-PD-1-PD-L1-Inhibitors

Janne P et al. Selumetinib Plus Docetaxel Compared With Docetaxel Alone and Progression-Free Survival in Patients With KRAS-Mutant Advanced Non-Small Cell Lung CancerThe SELECT-1 Randomized Clinical Trial
JAMA. 2017;317(18):1844-1853. doi:10.1001/jama.2017.3438 http://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/10.1001/jama.2017.3438

"Treatment of KRAS-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer," by Jacob Kaufman, M.D., Ph.D., of Duke University, Durham, N.C., and Thomas E. Stinchcombe, M.D., of the Duke Cancer Institute
ELCC 2017 Press Release: Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Respond Best to Salvage

 

Anche per il retto forse è meglio non operare

La chemio-radioterapia può essere sufficiente per trattare il cancro del retto: coloro che rispondono in maniera piena (complete responders), e che non di rado giungono in sala operatoria senza alcuna massa visibile, possono essere avviati a un programma di osservazione, perché non hanno un ulteriore vantaggio se vengono operati. L'iter classico oggi prevede sempre l'intervento, ma fino dai primi anni 2000 c'è chi dubita dell'ineluttabilità dello stesso, anche perché esso comporta quasi sempre una colostomia definitiva ed espone il paziente a rischi di complicanze di vario tipo.

Ora però una metanalisi  pubblicata su Lancet Gastroenterology & Hepatology dai chirurghi del St. Michael Hospital dell'Università di Toronto, in Canada, fornisce i numeri necessari per concludere che l'intervento non è affatto necessario.
Gli autori hanno preso in esame 23 studi per un totale di quasi 900 pazienti, seguiti per 12-68 mesi, e hanno concluso che il tumore si è ripresentato soltanto nel 15,5% di coloro che erano stati sottoposti alla sola osservazione; inoltre, in tutti costoro tranne tre è stato possibile avviare un nuovo ciclo di chemioterapia o pianificare un nuovo intervento, a ulteriore rinforzo dell'approccio meno invasivo. Non sono poi emerse differenze né nella mortalità specifica né in quella globale.

Come sottolineato anche nell'editoriale di commento, scritto dai chirurghi dell'Università di Leiden, in Belgio, i dati di confronto (specialmente per intervalli di tempo lunghi) diretto tra i due approcci sono ancora troppo pochi per poter trarre conclusioni definitive, ma le indicazioni preliminari suggeriscono che la chemioradioterapia neoadiuvante seguita dall'osservazione possa essere adeguata per curare al meglio questi malati, e giustificano l'avvio di studi ad hoc.

Fonti:

Dossa F et al. A watch-and-wait approach for locally advanced rectal cancer after a clinical complete response following neoadjuvant chemoradiation: a systematic review and meta-analysis
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S2468-1253(17)30074-2
http://thelancet.com/journals/langas/article/PIIS2468-1253(17)30074-2/abstract

van der Valk M et al. What is there to learn for watch-and-wait in rectal cancer?
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S2468-1253(17)30081-X

Quando l'informatica (e la genetica) aiutano i conti

Razionalizzare e personalizzare il percorso di cura può portare a significativi risparmi senza compromissioni del risultato terapeutico. E' questa la conclusione cui giungono gli esperti del Dana Farber Cancer Center di Boston, che hanno introdotto una piattaforma informatica da utilizzare nelle decisioni terapeutiche relative ai pazienti con tumore polmonare non microcitoma in stadio avanzato (IV) e poi a nella raccolta dei dati degli stessi malati.

Gli autori hanno analizzato i dati di 160 pazienti che avevano avuto la diagnosi nel 2012, cioè prima dell'introduzione della piattaforma, e quelli di 210 malati diagnosticati nel 2014, inseriti nel programma, e hanno così scoperto che il costo di un anno di terapia (parametro che teneva conto di età, sesso, gruppo etnico, distanza dal centro di cura, presenza o meno di mutazioni di ALK e EGFR) era diminuito di circa 15.000 dollari per ciascuno, passando da 67.050 a 52.037 dollari; la principale fonte di risparmio è stata quella relativa ai farmaci. Al contrario, gli outcomes clinici non erano cambiati significativamente, a cominciare dalla sopravvivenza mediana, rimasta di 10,7 mesi per i pazienti precedenti la piattaforma, e di 11,2 mesi per gli altri.

Stando a quanto sottolineato dagli autori sul Journal of Oncology Practice, lo studio presenta alcune limitazioni e possibili fonti di errori come il fatto di aver valutato solo i costi ambulatoriali o l'evoluzione dei costi di alcune voci di spesa negli anni o, ancora, il ricorso a centri di cura diversi dal Dana Farber per alcuni atti medici da parte dei malati. Tuttavia dimostra, in linea di principio, che il connubio tra la tecnologia della piattaforma e le attuali conoscenze genetiche può essere sfruttato a tutto beneficio del malato, e giustifica la conduzione di studi ulteriori di maggiore ampiezza e progettati in modo da eliminare possibili elementi confondenti, al fine giungere a percorsi e strumenti standardizzati ed efficienti.

Fonte:

Jackman D et al. Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA
Cost and Survival Analysis Before and After Implementation of Dana- Farber Clinical Pathways for Patients With Stage IV Non-Small- Cell Lung Cancer
DOI: 10.1200/JOP.2017.021741
http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JOP.2017.021741

 

I costi aumentano, l'efficacia no

La maggior parte dei farmaci oncologici non ha un elevato valore terapeutico, se ci si attiene alle due principali scale di valutazione dell'ESMO e dell'ASCO. E non c'è relazione tra i prezzi e i benefici per i pazienti e per la società.
Non lascia alcun margine di incertezza il commento finale dello studio condotto da un gruppo internazionale di esperti coordinato da Alexandre Vivot, dell'Hopital Hotel-Dieux di Parigi e pubblicata sugli Annals of Oncology. Ed è una conclusione dura, che mette in luce ancora una volta il gap esistente tra efficacia e crescita dei costi.
Nell'indagine gli autori hanno preso in esame tutti i farmaci oncologici nuovi approvati tra il 2000 e il 2015 dalla FDA per la terapia dei tumori solidi, e hanno applicato ai 37 di essi di cui erano disponibili i documenti pubblici (su un totale di 51) due scale di valutazione, la ASCO Value Framework (ASCO-VF) e la ESMO Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS).

Il risultato è stato che, in base alla ESMO-MCBS, 5 farmaci (il 14%) sono risultati di grado 1 (il più basso), 9 di grado 2 (24%), 10 (27%) di grado 3, 11 (30%) di grado 4 e 5 (5%) di grado 5, il più alto; in tutto, quindi, solo 13 farmaci sono stati promossi a terapie che apportano un reale vantaggio, pari al 35% del totale. La situazione non è migliore con la scala ASCO-VF, che ha un range compreso tra 3,4 e 67: il valore mediano delle molecole è risultato essere 37, nel quartile 20-52. Quanto ai prezzi, non è stato possibile dimostrare una relazione rispetto ai benefici clinici e lo stesso è successo per il rapporto tra qualche specifica caratteristica farmacologica e il vantaggio clinico.I numeri, nella loro crudezza, dimostrano che è necessario correggere il tiro, se si vuole evitare che la crisi lamentata da anni dagli oncologi porti a conseguenze drammatiche e a decisioni come quella del NICE, che ha ridotto a non più del 10-15% il numero di farmaci oncologici rimborsati.

Fonte:

Vivot A. et al. Clinical benefit, price and approval characteristics of FDA-approved new drugs for treating advanced solid cancer, 2000-2015
Ann Oncol (2017) 28 (5): 1111-1116.
DOI:https://doi.org/10.1093/annonc/mdx053
https://academic.oup.com/annonc/article-abstract/28/5/1111/2975592/Clinical-benefit-price-and-approval?redirectedFrom=fulltext