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    Fondi per i farmaci oncologici e innovativi: rifinanziati, ma non ampliati

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Gli oncologi europei a congresso: i dati più importanti presentati all'ESMO di Barcellona

Continuano ad arrivare notizie positive per il trattamento del carcinoma ovarico con gli anti PARP. Le ultime, relative a due studi clinici giunti a conclusione, sono state presentate all'ultimo congresso dell'ESMO, svoltosi nei giorni scorsi a Barcellona, e poi pubblicate insieme sul New England Journal of Medicine.

Nel primo, coordinato dagli oncologi della Clinica Universitaria di Navarra (Spagna) e condotto in 181 centri di diversi paesi, 733 donne con diagnosi di tumore avanzato dopo l'intervento sono state randomizzate a ricevere la sola chemioterapia standard oppure la stessa più il niraparib, anti PARP al momento indicato per le donne in recidiva con o senza un BRCA mutato.

Le pazienti trattate hanno avuto un significativo calo del rischio di recidiva, attorno al 40%, e un altrettanto evidente miglioramento del tempo alla progressione (pari a 13,8 versus 8,2 mesi). Quando poi le pazienti avevano un difetto nel sistema di riparazione del DNA (o HRD, da homologous recombination deficiency (HRD), l'effetto sul rischio di recidive era superiore, prossimo al 57%. L'analisi a 24 mesi ha poi mostrato una sopravvivenza globale pari all'84% nelle tratte, e al 77% nelle donne di controllo.
Il profilo di sicurezza, inoltre, è stato in linea con le attese.

Nel secondo trial, chiamato VELIA, l'anti PARP in esame era il velaparib, anche in questo caso somministrato in aggiunta alla chemioterapia, dopo l'intervento, in oltre 1.100 donne con un tumore avanzato, metastatico, in 202 centri di 10 paesi, con il coordinamento dell'MD Anderson Cancer Center di Houston (Texas).
Le donne trattate con la combinazione hanno avuto una sopravvivenza libera da progressione (PFS) di 23,5 mesi, contro i 17,3 mesi di quelle di controllo.

Nel caso di pazienti con mutazione di BRCA (circa il 20% del totale), la PFS è stata di 34,7 mesi, contro i 22 delle pazienti trattate con la sola chemioterapia più un placebo. Come nel caso precedente, anche in VELIA le donne con HRD (circa il 30% del totale) hanno avuto una PFS di 31,9 mesi, contro i 20,5 mesi delle altre conne con HRD ma trattate solo con la chemio.
La tossicità è stata quella attesa e il farmaco si è confermato essere generalmente ben tollerato.
La terapia con anti PARP si conferma quindi come un'opzione valida anche in prima linea, in associazione con la chemioterapia, per le donne con tumore avanzato.

Fonti:

  • Gonzàlez-Martìn A et al. Niraparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer
    DOI: 10.1056/NEJMoa1910962
  • Coleman RL et al. Veliparib with First-Line Chemotherapy and as Maintenance Therapy in Ovarian Cancer
    DOI: 10.1056/NEJMoa1909707

Melanoma avanzato: con la combinazione di immunoterapici la sopravvivenza migliora

Dieci anni fa la sopravvivenza a cinque anni di un paziente con melanoma metastatico era attorno al 20%, e la maggior parte di essi non superava i 6-9 mesi. Oggi, grazie alla combinazione di due immunoterapici, la stessa è superiore al 50%. Il merito è degli inibitori dei checkpoint che, soprattutto se dati in combinazione e con target diversi, possono realmente incidere sull'andamento della malattia.

Questo il messaggio che emerge dallo studio Checkmate 067, i cui risultati a lungo termine sono stati presentati dagli oncologi del Royal Marsden Hospital di Londra all'ultimo meeting dell'ESMO di Barcellona e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

Innanzitutto, si tratta di dati che costituiscono il più lungo follow-up di uno studio di fase III con una terapia di combinazione.
Per quanto riguarda il disegno dello studio, 945 pazienti con melanoma avanzato sono stati suddivisi a ricevere nivolumab (anti PD-1) più un placebo (n=316), ipilimumab (anti CTL-4) più placebo (n=315) oppure una combinazione dei due (n=314), e ogni braccio è stato confrontato con gli altri due (quindi, anche la terapia con un singolo è stata paragonata a quella con l'altro da solo).

Dopo un follow-up minimo di 60 mesi, la sopravvivenza globale è stata superiore ai cinque anni per i pazienti in combinazione, pari a 36,9 mesi per quelli che erano stati trattati con il nivolumab e pari a 19,9 mesi per coloro che avevano ricevuto l'ipilimumab; gli hazard ratio per il rischio di morte della combinazione versus l'ipilimumab è stato di 0,52, quello del nivolumab sull'ipilimumab di 0,63.

In generale, inoltre, la sopravvivenza a cinque anni è stata, per la combinazione, del 52%, con il 74% dei malati non più in trattamento; la sopravvivenza globale con il nivolumab è stata del 44%, con l'ipilimumab del 26%.
Per quanto riguarda la tossicità, non si è registrato un deterioramento significativo della qualità di vita né durante il trattamento di combinazione né con il nivolumab, e non sono state rilevate tossicità tardive.
La combinazione dei due immunoterapici si candida quindi a un ruolo di primaria importanza nel trattamento di questa malattia, contro la quale, fino a pochi anni fa, non c'erano soluzioni realmente efficaci.

Fonte:

  • Larkin J et al. Five-Year Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma
    DOI: 10.1056/NEJMoa1910836


E' indispensabile verificare BRCA anche nei maschi

"La nostra esperienza clinica conferma la necessità urgente di dare una nuova denominazione ai tumori ereditari della mammella e dell'ovaio; in particolare, auspichiamo che rientrino nella denominazione Sindrome di King, come suggerito da Pritchard poche settimane fa. Inoltre chiediamo che le linee guida internazionali e nazionali modifichino quanto prima le indicazioni per il test genetico, espandendole anche ai membri maschi della famiglia nella quale è stata identificata una mutazione di BRCA o c'è una storia di tumori prostatici e pancreatici, sulla scorta di quanto fatto dall'ESMO, dallo UK National Institute for Health and Care Excellence e dallo US National Comprehensive Cancer Network".

Questa la dichiarazione con cui si apre un appello firmato da Bernardo Bonanni, Mariarosa Calvello e Monica Marabelli dell'Istituto Europeo di Oncologia di Milano e pubblicato su Nature. In esso gli oncologi italiani prendono idealmente il testimone dalle mani appunto di Colin Pritchard, capo del dipartimento di Precision diagnostics al Brotman Baty Institute for Precision Medicine di Seattle, che in accorato e dettagliato articolo uscito sempre su Nature all'inizio di luglio aveva spiegato perché sia ormai indispensabile e non più differibile controllare per BRCA anche i maschi, qualora vi siano le condizioni, e suggerito il cambiamento di nome (ispirato a Mary-Claire King, pioniera degli studi di genetica oncologica) come strumento utile a suscitare un interesse nuovo.

Gli uomini che hanno una mutazione di BRCA possono sviluppare melanoma, tumori della prostata e del pancreas, oltre a quello mammario. Eppure ancora oggi i test sono troppo pochi: all'IEO, scrivono gli autori, dal 2001 a oggi ne sono stati analizzati 357, contro le 4.728 donne, e proporzioni simili le ha riportate anche Pritchard.

Nella corte dell'IEO, settantatré pazienti italiani si sono rivelati probands, cioè primi individui identificati nella famiglia, mentre gli altri sono stati identificati per motivi familiari; il rapporto tra uomini e donne analizzati è stato di 1 a 13 o, se si considerano solo i probands, 1 a 53. La maggior parte di questi ultimi (63 su 73), poi, aveva un tumore mammario. Inoltre il 40% dei pazienti con carcinoma prostatico aveva una mutazione di BRCA.

In un'epoca nella quale i test genetici sono sempre più inseriti nella routine dei centri clinici, concludeva Pritchard, e pensano i colleghi italiani, è sempre meno comprensibile qualunque ritardo, e l'allargamento della platea dei maschi analizzati per BRCA deve essere implementato prima possibile.

Fonti:

  • Monica Marabelli, Mariarosa Calvello e Bernardo Bonanni. Cancer: more genetic BRCA testing for men.
    Nature 573, 346 (2019)
    doi: 10.1038/d41586-019-02775-2
  • Colin Pritchard. New name for breast-cancer syndrome could help to save lives.
    Nature 571, 27-29 (2019)
    doi: 10.1038/d41586-019-02015-7

Nuove terapie e costi: l'efficacia non giustifica i prezzi

Due studi presentati all'ultimo incontro dell'ESMO di Barcellona confermano quanto emerso in altre ricerche sullo stesso tema negli ultimi anni: la maggior parte dei farmaci oncologici di recente approvazione non apporta un beneficio tale da giustificare l'incremento di prezzo rispetto allo standard preesistente. E questo si vede sia negli Stati Uniti che in Europa.

Nel primo, condotto dai ricercatori della Law School della Suffolk University inglese e da colleghi di Boston, sono stati presi in esame i farmaci registrati dall'EMA per il trattamento dei tumori solidi tra il 2004 e il 2017, i prezzi degli stessi contenuti nel French Official Journal e i benefici clinici valutati secondo la scala HAS Added Therapeutic Benefit Ranking (ASMR), che prevede un punteggio da 1 (i minori) a 5 (i più significativi) e secondo la scala v1.1 ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale (ASCO-MCBS), in 4 punti, dove 5 è il massimo del beneficio, 2 il minimo.

Con questi elementi, è stato calcolato il costo mensile di ogni nuovo chemioterapico rispetto a quello della terapia che quest'ultimo avrebbe dovuto rimpiazzare, valutando tanto l'efficacia quanto il prezzo. Il risultato è stato che, tra i 36 farmaci approvati con 68 indicazioni, l'MCBS e l'ASMR erano di 4 e, sempre in base alle due scale, il 48 e il 70% erano di basso valore aggiunto rispetto all'esistente.
Il costo medio mensile per i nuovi chemioterapici e quelli vecchi era pari, rispettivamente, a 4.6126 e 2.314 euro, e per tutto il periodo di osservazione la relazione tra aumento del prezzo e miglioramento di efficacia per tutte le indicazioni è sempre stata debole. Solo tenendo presente l'indicazione primaria la situazione era leggermente migliore.

Scontata, quindi, la conclusione: la maggior parte dei nuovi farmaci ha apportato vantaggi di lieve entità. In media, però, i prezzi sono aumentati di 2.525 euro rispetto alla terapia preesistente: un sovrapprezzo non giustificato dal beneficio rispetto allo standard.

Nel secondo studio, gli economisti sanitari e gli oncologi di diverse istituzioni svizzere e di Boston hanno messo a confronto i costi dei nuovi antitumorali negli Stati Uniti e in Europa e hanno cercato di verificare se l'aumento dei prezzi potesse essere o meno messo in relazione con un maggiore beneficio clinico, misurato anche in questo caso con l'ESMO-MCBS, e poi con l'analoga scala dell'ASCO, la American Society of Clinical Oncology Value Framework v2 (ASCO VF).

In questo caso sono stati considerati tutti i farmaci approvati dalla FDA per il trattamento di tumori solidi ed ematologici tra il 2009 e il 2017 e poi dall'EMA fino a dicembre 2018.
In totale sono state 63 le nuove molecole approvate da entrambe le agenzie, il 73% delle quali (n=46) per tumori solidi, il 27% (n=17) per tumori ematologici. Di tutte sono stati analizzati i prezzi praticati negli Stati Uniti, in Gran Bretagna, in Francia, in Germania e in Svizzera e, anche in questo caso, l'efficacia relativa.
In media, i prezzi in Europa sono risultati più bassi del 52% rispetto a quelli statunitensi: un dato che fa riflettere di per sé. Ma, come visto nell'altra indagine, ciò che più colpisce è che anche in questo caso non risulta esserci alcuna associazione tra i punteggi che quantificano i benefici e l'andamento dei costi: in nessuno dei due mercati.

Oltre a mettere in luce la permanenza di una situazione discutibile, che allontana molti pazienti dalle terapie, questi studi confermano l'importanza di scale di valutazione condivise e semplici da usare, il cui impiego potrebbe facilitare, nel tempo, la creazione di situazioni più accettabili e vicine al malato.

Fonti:

  • ESMO. New Studies Question Whether Novel Anti-Cancer Drugs Are Worth Their Extra Cost
  • Marino P et al. 1629O_PR - The price of added value for new anti-cancer drugs in France 2004-17
  • Vokinger KN et al. 1631PD_PR - Clinical benefit and prices of cancer drugs in the US and Europe


Quando la FDA cambia idea, la risposta degli oncologi è rapida

Gli oncologi statunitensi recepiscono rapidamente le indicazioni restrittive della FDA, e questa è una notizia che potrebbe tranquillizzare chi teme che le procedure accelerate introdotte negli ultimi anni permettano di introdurre nuove molecole senza che ne siano state verificare caratteristiche, qualità e limiti. Il messaggio arriva da uno studio pubblicato su JAMA nel quale gli oncologi della Perelman School of Medicine hanno seguito il destino di due immunoterapici inizialmente indicati per il trattamento in prima linea del carcinoma della vescica avanzato e non responsivo al platino, e in seguito soggetti a restrizioni: l'anti PD1 pembrolizumab e l'anti PD-L1 atezolizumab, entrambi autorizzati dopo studi di fase II nel 2017.

Nel 2018 studi di fase III hanno messo in evidenza che i pazienti negativi per PD-L1 e sottoposti ai due immunoterapici avevano una sopravvivenza inferiore rispetto a quelli trattati con il platino, e per questo la FDA ha limitato le indicazioni ai pazienti positivi per PD-L1, con effetto a partire dal giugno 2018.
Per verificare se gli specialisti avessero o meno tradotto tale restrizione in gesti concreti, gli autori hanno utilizzato il database Flatiron Health, che riunisce i dati relativi a oltre 280 oncologi, e hanno verificato che cosa era stato consigliato a 1.965 malati di carcinoma della vescica avanzato e insensibile al platino. Il risultato è stato che, tra maggio 2018 e gennaio 2019, il tasso di prescrizione dei due immunoterapici è sceso dal 51,9% al 30,3% ogni 100 pazienti (con un calo, quindi, di circa il 50%), mentre quello di chemioterapie è salito dal 37 al 60,6%, sempre ogni 100 pazienti. Contemporaneamente, il tasso di test per PD-L1 è aumentato dal 9,3 al 21,2%, in linea con quanto indicato dalla FDA.

Negli ultimi anni la FDA ha introdotto alcune modalità di approvazione accelerata, per favorire l'arrivo dei nuovi farmaci - immunoterapici ma non solo - al letto del malato; secondo i sostenitori ciò accelera l'accesso alle terapie più efficaci, ma secondo i detrattori gli antitumorali non dovrebbero mai essere autorizzati prima che se ne abbia un quadro completo, che dovrebbe sempre prevedere sempre la conclusione delle fasi III dei trial clinici e l'analisi dei relativi dati.
Anche se l'indagine presenta alcuni limiti, il messaggio, secondo gli autori, è comunque rassicurante: gli oncologi sono molto veloci nel recepire le indicazioni dell'Agenzia e a modificare il proprio comportamento clinico, a tutto beneficio dei malati.

Fonte:

  • Parikh R et al. Association Between FDA Label Restriction and Immunotherapy and Chemotherapy Use in Bladder Cancer
    JAMA. 2019;322(12):1209-1211. doi:10.1001/jama.2019.10650