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Oncologo medico, leggi Tolstoj

Già dal suo titolo "Una bussola per guidare l'Oncologia verso nuovi inesplorati approdi", si intuisce come il Congresso Nazionale di CIPOMO a Torino abbia manifestato la volontà di rappresentare un'occasione originale in cui collegare le due anime, scientifica una e umanistica l'altra, che caratterizzano da sempre la mission di CIPOMO, all'insegna della riflessione in Aula didattica e della "contaminazione" disciplinare.

Ma quale significato si voleva attribuire, da parte dei Responsabili del Programma torinese, alla scelta di far convivere, accanto alle relazioni su Next Generation Sequencing e Imaging Fusion, su ricerca di Fase I e su terapie personalizzate, anche le dissertazioni pittoriche di Ugo Nespolo, il serendipitoso utilizzo dei colorati tappi dei chemioterapici nella realizzazione dell'installazione "Chemiocreatico" di Rosita Cupertino, le virtuosità dell'arpa e del flauto, la presenza di un laboratorio di musicoterapia, la previsione di una performance di mindfulness tra i partecipanti durante la chiusura congressuale, la lettura di poesie e racconti scritti da alcuni oncologi durante la cena, la cultura eco-gastronomica di Silvio Barbero, il filmato storico introduttivo del Museo Nazionale del Cinema, la passeggiata in piazzetta della Comunità di CONTACI, gli accostamenti tra cultura oncologica e climatologica di Daniele Cat Berro, la realizzazione di mura parlanti grazie ad un mirato arredo fotografico, la scelta di location museali risorgimentali per l'inaugurazione?

E, ancora, quale il senso di far risuonare accanto a concetti '"tradizionali" come overall survival, significatività statistica, tassi di risposta, nuove parole come Etica, Dignità, Sostenibilità, Solidarietà, Promozione della Salute, Green Oncology, Condivisione, Equità, Qualità, Accoglienza, Accompagnamento e Ascolto?
Perché un tale accostamento proprio in una sede congressuale?

La ragione è che un Congresso scientifico può essere, insieme a un'occasione imperdibile di aggiornamento tecnico, anche lo straordinario luogo della crescita culturale, della contaminazione di mondi e della costruzione di linguaggi. Utilizzare il Congresso dei Primari per perfezionare quella competenza relazionale che caratterizza il nostro lavoro e sottolineare l'importanza di una solida e strutturata umanità è una filosofia che dimostra ogni anno di più la sua capacità di convincimento.
Se non qui, dove possiamo allenarci con il linguaggio delle emozioni con cui quotidianamente abbiamo a che fare e che pertanto diventano componenti irrinunciabili nello sviluppo di competenze clinico-manageriali dell'Oncologo Medico?

Sappiamo che secondo l'ipotesi di Sapir-Whorf è il modo di parlare che determina il nostro modo di pensare e non viceversa; e che secondo Heidegger "riusciamo a pensare limitatamente alle parole di cui disponiamo, perché non riusciamo ad avere pensieri cui non corrisponde una parola. Le parole non sono strumenti per esprimere il pensiero, al contrario sono condizioni per pensare".

Oggi, in medicina, abbiamo un grande bisogno di "nuove parole", cioè di nuove interpretazioni del nostro agire e di nuovi linguaggi per esprimerlo. Quella maturazione della dimensione valoriale ed emotiva che guida i comportamenti umani e ispira le scelte, anche quelle della cura, oggi la possiamo ritrovare anche attraverso la frequentazione della conoscenza allargata delle storie degli uomini. E che può essere trasmessa con la scrittura, i suoni, la pittura, la fotografia, il teatro, il cinema e grazie ai quali si impara che cos'è il dolore, la gioia, l'entusiasmo, la noia, la compassione, la disperazione, perfezionando e rivitalizzando lo stesso linguaggio.

Rappresenta questo un mero convincimento personale o è disponibile attualmente anche una solida base di evidenza scientifica? Una recente ricerca condotta su 739 studenti della Thomas Jefferson University di Filadelfia e la Tulane University di New Orleans1 ha dimostrato che gli studenti che possono contare sul possesso di una cultura umanistica oltre che scientifica risultano non solo meno esposti a fenomeni di burnout, ma anche più abili e più saggi nel formulare processi decisionali. All'analisi dei dati della ricerca, il coltivare la lettura di libri, l'ascolto di musica, le proiezioni teatrali e cinematografiche, l'andar per musei conferisce agli studenti una competence globale maggiore, segno che le abilità e le conoscenze tecniche devono andare di pari passo con l'orientamento e la frequenza delle medical humanities.

Il Congresso di Torino è stato un'occasione di ispirazione e di richiamo al nostro essere "artigiani" e alla necessità di essere uomini migliori per diventare medici e leader migliori.



Salvatore Palazzo
Docente in "Complexity Management in Healthcare" al Master DAOSAN
(Direzione delle Aziende e delle Organizzazioni Sanitarie)
Università degli Studi di Salerno

Gianmauro Numico
Vice Presidente CIPOMO

Fonte:

Mangione S, et al.: Medical Students' Exposure to the Humanities correlates with Positive Personal Qualities and Reduced Burnout: A Multi-Institutional U.S. Survey. J Gen Intern Med. 2018 May;33(5):628-634. doi: 10.1007/s11606-017-4275-8. Epub 2018 Jan 29.

Una nuova piccola molecola per salvare il fegato?

L'inibitore chinasico multitarget (diretto contro i recettori del VEGF da 1 a 3, contro quello dell'FGF dall'1 al 4, contro quello del PDGF alfa, contro RET e KIT) lenvatinib non solo non è inferiore a sorafenib nel trattamento dell'epatocarcinoma avanzato (cioè con più del 50% del fegato coinvolto e invasione portale), ma è migliore per alcuni endpoint secondari, e la sua adozione come ulteriore opzione terapeutica per la prima linea andrebbe quindi valutata con attenzione.

Queste le conclusioni cui sono giunti gli oncologi della Kindai University di Osaka, in Giappone, coordinatori dello studio open di fase 3 i cui risultati sono stati pubblicati su Lancet insieme a un editoriale di commento, che hanno sottolineato anche il fatto - emerso dall'analisi di diversi studi pubblicati negli ultimi anni - che è la prima volta che un inibitore chinasico dimostra la sua non inferiorità rispetto a sorafenib in questo tumore.
Nel trial poco meno di mille pazienti afferenti a 154 centri di 20 paesi di Asia, Nord America ed Europa sono stati trattati con lenvatinib (12 mg/die orali per peso superiore ai 60 kg) o con sorafenib (400 mg due volte al giorno) in cicli di 28 giorni, e alla fine il risultato è stato che la sopravvivenza mediana con lenvatinib è stata di 13,6 mesi, e quella con sorafenib di 12,3 mesi: dunque, il farmaco si è dimostrato non inferiore.

Interessanti poi gli endpoint secondari a favore di lenvatinib: il tempo alla progressione è stato infatti di 8,9 mesi (contro i 3,7 di sorafenib), e anche la risposta è stata migliore rispetto alla terapia di riferimento; analogamente, dopo il trial il 33% dei pazienti in lenvatinib ha ricevuto altre terapie antitumorali, contro il 39% degli altri, e il 25% dei primi e il 12% dei secondi ha ricevuto ulteriore sorafenib. Oltre a ciò, non sono emerse nuove tossicità associate all'inibitore multichinasico, rispetto a quelle attese.
Tutto ciò fa concludere agli autori che lenvatinib potrebbe diventare una nuova opzione di trattamento per l'epatocarcinoma avanzato.

Fonti:

Kudo M et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial.
DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)30207-1
http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)30207-1/fulltext
María Reig e Jordi Bruix. Lenvatinib: can a non-inferiority trial change clinical practice?
DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)30208-3
http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)30208-3/fulltext

 

Il talco migliora la pleurodesi

Il versamento pleurico neoplastico colpisce 750.000 persone ogni anno, per restare solo all'Europa e agli Stati Uniti. La pleurodesi con talco, fatta in ricovero, è la pratica più comune, ma il posizionamento di un catetere di drenaggio pleurico, da eseguire in ambulatorio, è un'alternativa accettabile. Tuttavia, è possibile utilizzare il talco anche con il catetere, e secondo quanto osservato dai medici dell'Università di Bristol, e pubblicato sul New England Journal of Medicine, l'aggiunta migliora l'esito della cateterizzazione.

Nello studio, durato quattro anni e condotto in 18 centri britannici, 154 pazienti sono stati sottoposti a drenaggio e successivamente randomizzati tra talcaggio e placebo, quindi seguiti per 70 giorni.
Il risultato è stato che al giorno 35, il 43% di coloro che erano stati trattati con talco ha ottenuto una pleurodesi soddisfacente (intesa come meno di 50 ml di liquido drenato in tre separate occasioni mentre il catetere è in sede), contro il 23% dei pazienti del gruppo di controllo; al giorno 70 tali percentuali erano pari, rispettivamente, al 51 e al 27% con quantità medie di liquido drenato pari a 1.350 ml nel gruppo del talco e 3.640 ml in quello del placebo.

Non si sono registrate differenze nell'entità e nella complessità delle effusioni pleuriche, nel numero di giorni di ricovero, nella mortalità o nel numero di eventi avversi, né si sono verificati blocchi dei cateteri più spesso nei pazienti trattati con talco.

In conclusione quindi l'aggiunta di talco assicura un esito migliore alle procedure poste in essere per contrastare le effusioni pleuriche maligne.

Fonte:

Bhatnagar R et al. Outpatient Talc Administration by Indwelling Pleural Catheter for Malignant Effusion.
N Engl J Med 2018;378:1313-22.
DOI: 10.1056/NEJMoa1716883

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1716883

 

La chemioterapia potenzia l'effetto dell'immunoterapia nel NSCLC

L'aggiunta dell'inibitore di checkpoint anti PD-1 pembrolizumab alla chemioterapia apporta un beneficio significativo ai pazienti con NSCLC che non ha mutazioni di EGFR o ALK e che esprime il target PD-L1 nel 50% delle cellule o più.

Sono molto positive le conclusioni dello studio KEYNOTE 189, cui hanno partecipato anche tre centri italiani e le cui conclusioni sono appena state pubblicate sul New England Journal of Medicine, perché stabiliscono anche un principio: la somministrazione della chemioterapia può potenziare l'effetto dell'immunoterapia, probabilmente perché la distruzione cellulare operata dalla prima agisce come potenziatore della seconda.
Nello specifico, oltre 600 pazienti non pretrattati sono stati assegnati a ricevere pemetrexed e platino con 200 mg di pembrolizumab o placebo ogni 3 settimane per 4 cicli, seguiti da pembrolizumab o placebo e con possibilità di crossover alla monoterapia con pembrolizumab per i pazienti del gruppo del placebo in progressione.

Dopo un follow up mediano di 10,5 mesi, la sopravvivenza totale stimata a 12 mesi è stata del 69,2% nel gruppo di trattamento con l'anti PD1 e del 49,4% in quello di controllo, e miglioramenti nella sopravvivenza si sono avuti in tutti coloro che esprimevano PD-L1. La sopravvivenza libera da progressione è stata pari a 8,8 mesi per i trattati con il pembrolizumab e di 4,9 mesi per gli altri, mentre gli eventi avversi di grado 3 o superiore si sono verificati nel 67,2% dei primi e nel 65,8% dei secondi.

In conclusione quindi l'immunoterapico in aggiunta alla chemio allunga significativamente la sopravvivenza generale e quella libera da progressione e migliora il tasso di risposta, al costo biologico di una bassa incidenza di disfunzioni renali, e il vantaggio è visibile in tutte le categorie di pazienti PD-L1 positivi.

Fonte:

Gandhi L et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer
DOI: 10.1056/NEJMoa1801005
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1801005




 

Riposizionamento dei farmaci non anticancro in oncologia: una opportunità in fase di sviluppo

L'aumento di incidenza del cancro e lo sviluppo di nuovi e costosi trattamenti stanno inducendo non poche difficoltà economiche alla sostenibilità ed universalità del SSN. Il Consiglio Europeo ha espresso molte preoccupazioni per quanto riguarda "the exorbitant" prezzo delle medicine oncologiche unitamente all'incremento degli insuccessi di mercato di diversi Stati Membri, in cui l'accessibilità dei pazienti a cure efficaci, essenziali e dai costi contenuti sono messe in pericolo dai farmaci con prezzi molto alti e non sostenibili, cosi come dalla sospensione di farmaci con brevetti scaduti, o dai nuovi prodotti che per strategia economica aziendale non sono inseriti nel mercato nazionale1. Secondo un'analisi condotta nel Regno Unito, il costo dei farmaci antitumorali è aumentato di circa sette volte nelle ultime due decadi 2. Chiaramente questo aumento progressivo dei prezzi dei farmaci antitumorali sta contribuendo non solo ad aumentare i costi dell'assistenza ma anche ad accentuare le disparità di accesso alle cure nei pazienti degli stati membri EU.

Riposizionamento dei farmaci non oncologici
Molti farmaci ampiamente usati per patologie non oncologiche iniziano a dimostrare interessanti risultati per il trattamento dei tumori. Il riposizionamento di questi farmaci non oncologici in alcune tipologie di tumori potrebbe permettere nuove opzioni terapeutiche a rapido impiego e a costi bassi.
Il riposizionamento dei farmaci non oncologici deve essere considerato come un approccio potenziale, razionale ed evidence-based per affrontare queste problematiche e permettere a pazienti, ai prescrittori ed ai Servizi Sanitari di accedere ad opzioni terapeutiche anticancro in modo sostenibile e costo-efficace. Chiaramente, il riposizionamento dei farmaci non oncologici può essere riferito a diversi aspetti come ad esempio alla riformulazione di farmaci già esistenti e la commercializzazione di composti accantonati, offrendo così un potenziale ritorno economico e, quindi, un incentivo per l'industria. Mentre, il riposizionamento di farmaci già in commercio, non modificati e che sono off-patent (es, generici), o che sono vicini alla scadenza del brevetto, rappresentano invece disincentivi unici e particolarmente impegnativi.

Da una analisi preliminare su circa 2.000 farmaci già in commercio sono stati selezionati circa 200 farmaci che potrebbero avere un potenziale impiego in campo oncologico 3. Di questi il 30% circa sono inclusi nella lista WHO delle medicine essenziali ed il 75% sono fuori brevetto. Inoltre il 57% hanno dati clinici in pazienti con cancro. Quattro di questi farmaci sono stati già inseriti in linee guida, come ad esempio la Talidomide, l'Acido trans-retinoico, l'acido Zoledronico, e gli Anti-infiammatori non steroidei (NSAID). Molti farmaci hanno dimostrato un beneficio in sopravvivenza in studi clinici randomizzati, come ad esempio la Cimetidina (cancro colorettale), Progesterone (cancro mammario), o l'Itraconazolo (cancro del polmone). Molti altri farmaci sono stati in grado di indurre risposte in rari tumori come ad esempio la Claritromicina, il Timololo o il Propanololo.
E' chiaro che questi devono essere considerati semplicemente come esempi preliminari. Allo stato attuale, quello che veramente appare di notevole interesse è il notevole potenziale campo di ricerca che tale metodologia potrebbe offrire. Molta strada resta ancora da fare sia in termini organizzativi che di sostegno allo sviluppo di future ricerche e studi per validare e ben definire il riposizionamento potenziale di molti altri farmaci.

Bisogna ricordare che non poche scoperte, anche nel campo del riposizionamento dei farmaci, sono derivate da osservazioni occasionali e fortuite da parte di ricercatori attenti. Per cui il mantenimento di una mentalità clinica orientata verso l'osservazione dei vari fenomeni osservabili nella pratica routinaria, cosi come la possibilità di condividere dati da trials clinici, la creazione di banche dati per condividere i risultati di studi clinici, e la possibilità di incentivare lo sviluppo di studi clinici indipendenti (investigator-initiated clinical trials -IIT,  Academia/industry-sponsored clinical trials, A-IST) sono importanti aspetti per lo sviluppo anche di tale settore. Molti trials clinici sul riposizionamento dei vari farmaci sono in corso e molti sono in fase di avvio nelle diverse patologie tumorali. In particolare molti trial clinici riguardano lo sviluppo di farmaci usati da soli o in combinazione con terapie standard ed in particolare in tre setting: 

  1. in fase pre o peri-operatoria al fine di identificare potenziali biomarkers predittivi (windows of opportunity), per migliorare le risposte patologiche ed i risultati chirurgici attraverso una riduzione delle riprese locoregionali o a distanza;
  2. come terapia adiuvante, spesso in associazione alle terapie classiche adiuvanti per migliorare l'efficacia (intervallo libero da malattia);
  3. nella malattia recidivante o metastatica per migliorare i benefici clinici e/o altri risultati o ridurre gli effetti collaterali.

Lo sviluppo di studi clinici multi braccio, multi stadio, anche in questo campo di ricerca si sta confermando una importante piattaforma per sviluppare potenziali farmaci da riposizionare nei vari tumori. Studi clinici innovativi ben disegnati stanno cercando di dare risposte a molti "unmet needs" soprattutto in alcune forme tumorali rare o in specifici sottotipi.
Molto resta ancora da fare anche in termini regolatori, soprattutto per chiarire e definire in modo lineare le modalità di estensione di eventuali indicazioni una volta che studi clinici rigorosi e ben condotti avranno dimostrato il valore del riposizionamento dei vari farmaci.
Sicuramente, anche su questi aspetti, CIPOMO, AIOM, COMU, FICOG e vari Gruppi di Ricerca, cosi come altre istituzioni pubbliche o private non-profit, comprese quelle dei pazienti, potrebbero contribuire in modo essenziale ad una più puntuale definizione dei vari aspetti normativi e/o alla loro semplificazione presso le autorità regolatorie (AIFA-EMA).

Sergio Crispino, Siena-Italy / ACF, Strombeek-Bever - Belgium

Fonti

1. Cherny N, et al. ESMO European Consortium Study on the availability, out pocket costs and accessibility of antineoplastic medicine in Europe. Amm Oncology 2016, 27:1423-43
2. Savage P, et al. Development and economic trends in cancer therapeuthic drugs: a 5-year update 2010-1014. Br J Cancer 2015; 112:1037-41
3. Pantziarka P, Sukhtame V, Meheus L, Sukhatme V,  Bouche G.  Repurposing non-cancer Drugs in Oncology - How many drugs are out there? bioRxiv preprint first posted online Oct. 6, 2017; doi: http://dx.doi.org/10.1101/197434

 


Nessuna correlazione tra costi ed efficacia degli antitumorali più innovativi

La crescita costante dei costi delle terapie oncologiche registrata negli ultimi anni corrisponde a un altrettanto sostanziale beneficio clinico? la domanda è al centro del dibattito della comunità degli oncologi e non solo, ma finora pochi studi l'hanno posta cercando risposte nei numeri. Lo fa ora un'accurata analisi pubblicata sul Journal of Oncology Practice dai ricercatori del Sunnybrook Health Center di Toronto, in Canada, nella quale sono stati presi in esame 42 trial controllati e randomizzati condotti tra il 2006 e il 2015, e sono stati valutati insieme i benefici clinici, misurati sia con l'ASCO Value Framework sia con l'ESMO Magnitude of Clinical Benefit Scale, e la crescita dei prezzi mensili dello stesso periodo.

Il risultato è stato molto chiaro: i costi mensili sono aumentati in media del 9 e del 21% ogni anno e hanno fatto passare il costo incrementale medio dai 30.447 dollari del 2006 a 161.141 dollari del 2015, ma le analisi dei vantaggi clinici non hanno fatto emergere vantaggi statisticamente significativi in relazione all'anno di approvazione del farmaco in esame né correlabili con gli aumenti mensili e incrementali.
Amara la conclusione degli Autori: negli ultimi dieci anni i costi dei farmaci oncologici sono saliti costantemente (di cinque volte, in media), mentre i benefici clinici riconducibili a tali farmaci non sono stati altrettanto rilevanti, in proporzione.

Tra i più recenti farmaci contro il cancro, che laddove si utilizzano le combinazioni di checkpoint inibitor possono facilmente raggiungere anche i 100.000 dollari al mese, la componente finanziaria è oggi un criterio ineludibile per la scelta clinica, ma questi risultati, frutto di analisi tanto complesse quanto accurate, dimostrano che i dati clinici spesso sono molto più deludenti di come sono presentati.

Fonte:

Saluja R et al. Examining Trends in Cost and Clinical Benefit of Novel Anticancer Drugs Over Time
https://doi.org/10.1200/JOP.17.00058
http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JOP.17.00058

 

L'eccesso di farmaci in oncologia: una pratica tanto errata quanto poco conosciuta

In una serie pubblicata poche settimane fa, Lancet Oncology ha fatto il punto sulla sicurezza dei farmaci oncologici, dedicando uno degli articoli al cosiddetto Overuse. Gli autori, ricercatori del Center for Health Policy and Outcomes del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, hanno preso in esame 30 diversi studi che documentano la cattiva pratica relativa a 16 farmaci di supporto e a 16 farmaci antitumorali in molti paesi del mondo, e anche se solo raramente sono state studiate molecole singole, e mai quelle più pericolose e tossiche, il quadro emerso è ugualmente chiaro: l'abuso nell'uso di farmaci è una pratica diffusa e andrebbe corretta perché comporta pericoli per i malati e sprechi e inefficienze per i sistemi sanitari. E nel frattempo andrebbero condotti studi molto più dettagliati, che aiutino ad avere una visione più articolata delle diverse realtà.

Uno dei problemi più rilevanti è che, sebbene sia molto chiaro concretamente il significato di questa parola, di fatto è molto complicato avere dei dati sicuri. In particolare, nelle indagini prese in considerazione si è ritenuto che l'Overuse fosse presente o quando c'erano prove dirette, cioè prescrizioni diverse da quelle delle linee guida, o quando c'erano indizi indiretti - per esempio quando c'erano grandi variazioni rispetto alle attese nelle prescrizioni o quando un qualche tipo di intervento aveva generato una riduzione nell'uso, a riprova dell'eccesso precedente. Applicando questi principi, differenze rispetto alle indicazioni sono state riscontrate negli antiemetici, nei fattori di crescita, in alcuni chemioterapici, in alcuni farmaci biologici, nelle terapie ormonali di deprivazione androgenica e nello iodio radioattivo. Il tutto alle più diverse latitudini.

Tutto ciò, secondo gli autori, comporta rischi finanziari e clinici non irrilevanti, anche se poche indagini si sono soffermate sulle conseguenze soprattutto per la salute dei pazienti (tra quelli inclusi solo uno su 30 lo ha fatto), soprattutto nei paesi a reddito medio-basso, ma non solo.
Inoltre si è fatto molto poco sui farmaci più costosi e, soprattutto, sulle immunoterapie, le cui potenzialità sono molto pubblicizzate, ma di cui ancora resta tantissimo da capire, per esempio sugli effetti a lungo termine.
Per questo gli autori auspicano la conduzione di studi dettagliati sull'Overuse, sulle sue implicazioni cliniche ed economiche e sui possibili rimedi, che dovrebbero a loro volta mostrare la propria efficacia nell'ambito di protocolli scientificamente validi e di dimostrata affidabilità.

Fonte:

Schleicher S et al. Medication overuse in oncology: current trends and future implications for patients and society

Lancet Oncol 2018; 19: e200-08
https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(18)30099-8/abstract