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Carcinoma ovarico, il punto sulle terapie con i PARP inibitori. In arrivo nuovo farmaco


La terapia di mantenimento con i PARP inibitori sta migliorando sensibilmente la prognosi nelle pazienti con carcinoma ovarico, malattia che nel nostro Paese colpisce ogni anno circa 5200 donne1. Come noto, sebbene sia possibile ottenere elevati tassi di risposta con la chirurgia e la chemioterapia (del 75% circa)2, la malattia tende a ripresentarsi nella maggioranza delle pazienti nell'arco di 18-28 mesi3.

Nel tentativo di prevenire la ripresa di malattia si è provato a ricorrere, senza successo, a terapie di mantenimento con i classici chemioterapici3. Risultati più incoraggianti sono stati invece ottenuti con gli inibitori di VEGF e, soprattutto, con i PARP inibitori2. La possibilità di superare questo bisogno a lungo insoddisfatto e di conseguire un vantaggio in termini di sopravvivenza libera da malattia e di sopravvivenza globale è diventata realtà con l'avvento dei PARP inibitori.

Il primo passo è stato compiuto grazie a olaparib, farmaco indicato come terapia di mantenimento di prima linea nelle pazienti che presentavano una mutazione del gene BRCA 1/24. Il farmaco ha dimostrato di essere in grado di prolungare in misura significativa la sopravvivenza libera da malattia, passata dai 5,5 mesi osservati nel gruppo di controllo ai 19,1 mesi registrati nelle donne in terapia con il PARP inibitore. Un passo avanti davvero significativo che tuttavia era riservato solo alla minoranza delle pazienti, circa il 25%, portatrici della mutazione; per tutte le altre l'approccio continuava a essere rappresentato dall'osservazione in attesa di una ripresa della malattia. Anche per queste pazienti tuttavia i PARP inibitori hanno aperto nuove prospettive, con l'arrivo prima di niraparib e ora di rucaparib, farmaco messo a punto da Clovis Oncology.

In un trial clinico randomizzato di fase 3 (ARIEL3), in cui 564 pazienti con tumore ovarico sensibile al platino sono state randomizzate a ricevere rucaparib o placebo, è stato valutato quale endpoint primario la sopravvivenza libera da malattia5. La popolazione inclusa nello studio era rappresentativa dell'intera popolazione con recidiva platino-sensibile di carcinoma ovarico di alto grado, indipendentemente dalla mutazione del BRCA e includeva anche pazienti con malattia bulky, al di sopra di 2 centimetri.

L'endpoint è stato raggiunto sia nel sottogruppo in cui era presente una mutazione BRCA 1/2, in cui si è registrata una sopravvivenza libera da malattia di 16,6 mesi, rispetto ai 5,4 del gruppo placebo, sia nel sottogruppo con carcinoma HRD (homologous recombination deficient) in cui la sopravvivenza libera da malattia è stata rispettivamente di 13,6 e 5,4 mesi, sia nella popolazione ITT (rispettivamente 10,8 contro 5,4 mesi). Impressionanti sono anche i risultati dell'endpoint secondario che valutava la progressione libera da malattia definita in cieco da un centro di revisione radiologica indipendente cui erano state sottoposte tutte le immagini radiologiche: nelle pazienti con tumore BRCA positivo la PFS è stata di 26,8 con rucaparib e di 5,4 mesi con placebo, nelle donne con tumore HRD rispettivamente di 22,9 e di 5,5 mesi e nella popolazione ITT di 13,7 e di 5,4 mesi. Risultati che confermano come rucaparib, ora in arrivo anche in Italia, possa rappresentare un nuovo standard di trattamento nelle pazienti con carcinoma ovarico che abbiano risposto a una chemioterapia a base di platino.

Fonti:

  1. AIOM I numeri del cancro in Italia 2018
  2. XinyuQian et al. Maintenance Therapy in Ovarian Cancer with Targeted Agents Improves PFS and OS: A Systematic Review and Meta-Analysis PLoSONE  10(9):  e0139026.doi: 10.1371/journal.pone.0139026
  3. Chen H et al.   Maintenance chemotherapy for ovarian cancer (Review) Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 6. Art. No.: CD007414. DOI: 10.1002/14651858.CD007414.pub3.
  4. Eric Pujade-Lauraine et al.  Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial  Lancet Oncol 2017 Published Online July 25, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/ S1470-2045(17)30469-2
  5. Robert L Coleman et al. Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial Lancet  2017 October 28; 390(10106): 1949-1961. doi:10.1016/S0140-6736(17)32440-6.