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    La quarta rivoluzione: un new deal per una sanitą pił efficiente

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Trial clinici oncologici: ancora troppa leggerezza


La qualità dei trial clinici utilizzati per richiedere le approvazioni all'EMA è ancora più che discutibile, e alcune delle responsabilità di tale situazione sono piuttosto chiare. Questa la conclusione - assai critica - cui giunge un lungo e dettagliato studio pubblicato sul British Medical Journal dagli esperti della London School of Economics and Political Science e del King's College insieme ai colleghi del Brigham and Women Hospital di Harvard, che hanno passato in rassegna i dati (consegnati all'EMA e pubblicati sulle riviste) relativi agli antitumorali approvati tra il 2014 e il 2016, trovando pecche metodologiche molto significative.

Nel periodo in esame in totale sono stati approvati 32 farmaci sulla base di 54 trial principali, il 76% dei quali (n=41) erano randomizzati (RCT) e il 24% non randomizzati oppure a braccio singolo. Tra i primi, solo 10 (pari al 26% del totale) avevano la sopravvivenza globale indicata come endpoint primario o coprimario, mentre tutti gli altri avevano indicatori surrogati come la sopravvivenza libera da progressione o i tassi di risposta.

Oltre a ciò, 19 RCT erano ad alto rischio di bias per l'endpoint primario, perché mancavano dati importanti (n=10), oppure misurazioni degli outcome (n=7) o per altri difetti metodologici o statistici.
Gli autori hanno poi confermato quanto molti sostengono da tempo, e cioè che la OS dovrebbe sempre essere il parametro fondamentale: nei pochi RCT nei quali era stata considerata tale, la possibilità di errori era nettamente inferiore rispetto a quelli nei quali erano stati utilizzati parametri surrogati; si sono infatti riscontrati problemi in 2 su 10 dei primi (pari al 20%) e in 16 su 29 dei secondi (pari al 55%).

Anche dal punto di vista della valutazione complessiva, i ricercatori hanno visto che se si considerano separatamente gli studi pubblicati e le valutazioni dell'EMA, il rischio di bias viene troppo spesso valutato in maniera diversa. E' accaduto in ben 8 RCT, e ciò dimostra l'esistenza di lacune ed elementi di criticità da entrambe le parti.

Infine, l'EMA ha individuato fattori a rischio non sottolineati dai proponenti in un RCT su tre, peraltro in ambiti di primaria importanza quali la reale ampiezza dei benefici, i confronti non appropriati, gli endpoint non adottati a favore di altri, adottati, meno significativi.

In alcuni casi - concludono gli autori - si tratta di errori e forzature non del tutto prevedibili o non del tutto evitabili, a causa della complessità di questo tipo di indagini cliniche. Ma in altri casi no. E comunque non ci dovrebbero essere gap tra ciò che viene riportato in letteratura e quanto viene valutato da un'agenzia regolatoria, ovvero le riviste dovrebbero essere più severe nel valutare i lavori, e adottare criteri più stringenti. Molto, in definitiva, resta da fare.

Fonte:
Naci H et al. Design characteristics, risk of bias, and reporting of randomised controlled trials supporting approvals of cancer drugs by European Medicines Agency, 2014-16: cross sectional analysis
BMJ 2019;366:l5221 http://dx.doi.org/10.1136/bmj.l5221