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Anche con la CAR può insorgere resistenza


Per ora le segnalazioni sono pochissime, ma iniziano a esserci, e vanno valutate con attenzione e tenute presenti: anche con la CAR T può insorgere una resistenza. Lo rimarca JAMA riprendendo due articoli pubblicati su Nature Medicine, uno su un caso clinici verificatosi all'Università della Pennsylvania durante il trial di fase I condotto per verificare l'efficacia della prima CAR T approvata, il tisagenlecleucel o CTL019, e il secondo, scritto da ricercatori della stessa Novartis, nel quale si ipotizzano i meccanismi attraverso i quali si può instaurare la resistenza.

Il caso del paziente riportato è relativo a un ragazzo di vent'anni affetto da una leucemia linfoblastica acuta a cellule B che ha avuto una recidiva a 9 mesi di distanza dal trattamento, e nel quale è stato commesso un errore durante l'ingegnerizzazione dei linfociti; per sbaglio, infatti, un gene di questi ultimi - quello del recettore per CD19 - è stato inserito in una singola cellula leucemica, che è stata poi reinfusa nel paziente. Qui quest'ultima si è moltiplicata, mentre le due proteine, ovvero CD19 e il suo recettore, presenti entrambe, si legavano tra di loro, rendendosi così invisibili ai linfociti ingegnerizzati, che infatti non hanno avuto alcun effetto. Il ragazzo è deceduto 20 mesi dopo il trattamento per la leucemia.
Secondo l'azienda il meccanismo di modificazione dei linfociti utilizzato è diverso da quello impiegato allora dai tecnici dell'Università della Pennsylvania, e non dovrebbe generare resistenze (entrambi nel frattempo sono stati molto migliorati) né permettere che avvengano contaminazioni di questo tipo. Del resto, anche se i pazienti trattati sono ancora pochi, dal 2016 a oggi esiste solo un'altra segnalazione.

Tuttavia, come si ricorda nel secondo articolo, è possibile che la pressione esercitata dalle CAR T sulle cellule leucemiche si traduca in una spinta a non esprimere più il bersaglio, CD19, fatto che rende del tutto inutile questa CAR T.
Resta quindi ancora molta strada da fare prima di avere una terapia che non induca resistenza, e probabilmente è necessario approfondire bene questo aspetto, anche per poter condurre valutazioni di costo efficacia esaurienti.


Fonti:
Jennifer Abbasi. Relapses After CAR-T Therapy

JAMA. 2018;320(18):1850. doi:10.1001/jama.2018.17585
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2714510

Ruella M et al. Induction of resistance to chimeric antigen receptor T cell therapy by transduction of a single leukemic B cell
Nature Medicine volume 24, pages1499-1503 (2018)


https://www.nature.com/articles/s41591-018-0201-9

Orlando E et al Genetic mechanisms of target antigen loss in CAR19 therapy of acute lymphoblastic leukemia
Nature Medicine volume 24, pages1504-1506 (2018)
https://www.nature.com/articles/s41591-018-0146-z